背景及概述

抗體藥物偶聯(lián)物(antibodydrugconjugate，ADC)將單克隆抗體或者抗體片段通過穩(wěn)定的化學(xué)接頭化合物與具有生物活性的細(xì)胞毒性藥物相連，充分利用了抗體對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的特異性和細(xì)胞毒性藥物的高效性，同時又避免了前者療效偏低和后者毒副作用過大等缺陷。這也就意味著，與以往傳統(tǒng)的化療藥物相比，抗體藥物偶聯(lián)物能精準(zhǔn)地結(jié)合腫瘤細(xì)胞并降低將對正常細(xì)胞的影響。5,8,11,14,17,20,23,26-八氧雜-2-氮雜二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯化學(xué)式Fmoc-NH-PEG8-CH2CH2COOH ，是一種可降解的 ADC linker，用于抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 合成。對ADC類似物的開發(fā)具有重要意義。

制備

參考文獻(xiàn)[1]提供了一種5,8,11,14,17,20,23,26-八氧雜-2-氮雜二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯的制備工藝。

圖1 5,8,11,14,17,20,23,26-八氧雜-2-氮雜二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯的合成反應(yīng)式

實驗操作：

將氯甲酸-9-芴基甲酯(98.5mg，0.415mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入2-(7-氧化并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.500mmol)和N，N-二異丙乙胺(162mg，1.253mmol)，氬氣置換三次，加入粗品29-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧雜二十九-1-酸叔丁酯(220mg，0.417mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1 小時。加入 15mL水，用二氯甲烷(8mLx3)取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(15mL)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用硅膠柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘余物，得到5,8,11,14,17,20,23,26,29-九氧雜-2-氮雜三十一-31-酸叔丁酯-1-(9H-芴-9-基甲基)酯(122mg，產(chǎn)率：39.2%)。

將5,8,11,14,17,20,23,26,29-九氧雜-2-氮雜三十一-31-酸叔丁酯-1-(9H-芴-9-基甲基)酯(122mg，0.163mmol)溶于0.8mL 二氯甲烷中，加入0.4mL三氟乙酸室溫攪拌反應(yīng)1小時。加入15mL 二氯甲烷稀釋，減壓濃縮；加入10mL 正已烷減壓濃縮，重復(fù)兩次；再加入10mL甲苯減壓濃縮；用10mL正已烷：乙醚=5：1的混合溶劑打漿三次，至pH接近7，濃縮，油泵抽干，得到標(biāo)題產(chǎn)物5,8,11,14,17,20,23,26-八氧雜-2-氮雜二十九碳二酸 1-(9H-芴-9-基甲基)酯17g(98mg，產(chǎn)率：86.8%)。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2021190602A1 - 一種抗體藥物偶聯(lián)物的制備方法