背景及概述

為了提高藥物載體的水溶性，通常采用在金屬納米顆粒上螯合具有高水溶性的NTA(氨基三乙酸的簡稱)或者在膠束嵌段共聚物上枝接NTA。N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸是生產(chǎn)NTA的主要原料，本文簡述N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸的合成研究。

制備工藝

以L-賴氨酸為起始物料，通過銅離子螯合，引入Boc保護N6，再脫除銅離子，得到N6-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸，經(jīng)與兩分子溴乙酸反應(yīng)后通過酸性體系分解叔丁氧基羰基得到產(chǎn)物N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸[1]。

圖1 N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸的合成反應(yīng)式

S1、制備N6-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸：在500ml三口瓶中加L-賴氨酸(14.6g，1.0當(dāng)量)，水150ml，攪拌下加入無水硫酸銅(12.5g，0.5當(dāng)量)，室溫攪拌反應(yīng)4h，加入丙酮15ml，Boc2o(24g，1.1當(dāng)量)，碳酸氫鈉(16.8g，2當(dāng)量)，室溫攪拌反應(yīng)過夜，有大量藍色固體析出，過濾，將固體加入100ml水中，再加入硫化鈉(3.9g，0.5當(dāng)量)，有大量黑色固體析出，過濾，收集濾液，調(diào)pH至中性，降溫析出白色固體，得到產(chǎn)物N6-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸。

S2、制備N2,N2雙(羧甲基)-N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-賴氨酸：N6-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸(24.6g，1.0當(dāng)量)加至2M氫氧化鈉溶液(110mL，2.20當(dāng)量)，攪拌溶清備用；500mL三口瓶中，加入溴乙酸(27.8g，2.0當(dāng)量)，加入2M氫氧化鈉溶液(150mL，3.0當(dāng)量)，降溫至0℃，滴加準(zhǔn)備好的N6-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸溶液，滴畢，在0℃下攪拌2小時，升溫至50℃下攪拌6小時；體系降溫至0℃，加入乙酸乙酯150ml，滴加6N鹽酸調(diào)pH值至2，滴加過程保持內(nèi)溫不超過15℃，滴畢分層萃取，元明粉干燥，濃縮至干，得到白色固體，烘干得到產(chǎn)物31.9g，收率88%。

S3、制備N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸：250ml三口瓶中加入2M乙酸乙酯氯化氫溶液120ml，攪拌下加入N2,N2雙(羧甲基)-N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-賴氨酸(36.2g，1.0當(dāng)量)，攪拌反應(yīng)過夜，有固體析出，過濾，收集的固體經(jīng)真空烘干后加入150ml去離子水中，攪拌下加入氫氧化鈉(4g，1.0當(dāng)量)，控制內(nèi)溫至60℃，體系溶清攪拌1h，再降溫至0℃攪拌2h析出大量固體，過濾，去離子水沖洗，烘干得到產(chǎn)物23.6g，收率90%。

參考文獻

[1]CN108586291A-一種N,N-雙(羧甲基)-L-賴氨酸的生產(chǎn)工藝