3-甲基-6氯脲嘧啶（6-氯-3-甲基脲嘧啶），又名6-氯-3-甲基尿嘧啶，是合成磷酸二酯酶抑制劑、囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑、氯離子通道激活劑、腺苷受體拮抗劑、抗痙攣藥物、促智藥、治療哮喘口服藥物、DPP-4抑制劑等的重要中間體。

有關(guān)6-氯-3-甲基脲嘧啶的合成，目前一般都是按照以下步驟進(jìn)行的：首先在0℃左右的低溫下向含有1-甲基巴比妥酸的三氯氧磷溶液中，滴入少量的水，然后升溫至80℃，反應(yīng)2~5小時(shí)后，降溫，將溶液減壓濃縮，除去過(guò)量的三氯氧磷后，向殘留物中加入乙腈將其稀釋；然后將稀釋后的溶液加入到大量冷水中淬滅，過(guò)濾和離心分離后得到6-氯-3-甲基脲嘧啶粗產(chǎn)品，再經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)品，產(chǎn)率一般為60~70%。但是，在上述過(guò)程中，三氯氧磷的用量較大，一般為1-甲基巴比妥酸的10~15倍重量，不僅成本高，而且反應(yīng)完后需要減壓蒸餾去除過(guò)量的三氯氧磷，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求高，增加了操作難度；同時(shí)還需要加入大量的水淬滅反應(yīng)，產(chǎn)生大量的廢酸溶液，仍需進(jìn)一步處理。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法，通過(guò)本發(fā)明提供的制備方法減少了三氯氧磷的使用量，反應(yīng)完成后無(wú)需減壓蒸餾三氯氧磷，反應(yīng)條件溫和、易于操作。

本發(fā)明公開(kāi)了一種6-氯-3-甲基脲嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

A）1-甲基巴比妥酸和氯化劑在與水不互溶的有機(jī)溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物；所述氯化劑包括三氯氧磷；

B）向所述反應(yīng)混合物中加入水淬滅反應(yīng)后，得到6-氯-3-甲基脲嘧啶。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以三氯氧磷作為氯化劑，以與水不互溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，使1-甲基巴比妥酸和少量三氯氧磷即可反應(yīng)得到6-氯-3-甲基脲嘧啶，降低了三氯氧磷用量，使三氯氧磷與1-甲基巴比妥酸的重量比由原來(lái)的（10~15）:1減少至（0.5~1.2）:1，降低了成本；同時(shí)，反應(yīng)完成后不需要減壓蒸餾去除過(guò)量的三氯氧磷即可加入水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和、易于操作；由于減少了三氯氧磷的用量，無(wú)需使用大量水淬滅反應(yīng)，減少了廢酸的產(chǎn)生，簡(jiǎn)化了復(fù)雜的后處理。

另外，本發(fā)明以與水不互溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)完畢后易于回收，可以重復(fù)利用。進(jìn)一步的，本發(fā)明在1-甲基巴比妥酸和三氯氧磷的反應(yīng)過(guò)程中加入了水或醇類化合物作為添加劑，使得6-氯-3-甲基脲嘧啶的產(chǎn)率提高至84%~90%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明以0.5~1.2倍重量的三氯氧磷為氯化劑，以與水不互溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，以水或醇類化合物為添加劑，制備得到了6-氯-3-甲基脲嘧啶，其產(chǎn)率約為80%以上。