介紹
寡核苷酸（oligonucleotide）是由人工化學(xué)合成的15～50個(gè)核苷酸單鏈或雙鏈組成的一類(lèi)藥物[1]。它的化學(xué)式為C234H340N61O128P17S17。天然的寡核苷酸不穩(wěn)定，易被體內(nèi)的核酸酶所代謝，而且通過(guò)細(xì)胞膜的滲透率和生物利用度低[2]。人工合成的不僅避免了天然藥物的缺點(diǎn)，而且可以直接作用于靶基因或靶器官，在基因水平上發(fā)揮治療疾病的作用。
寡核苷酸
應(yīng)用
目前所使用治療性的寡核苷酸，主要在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行化學(xué)修飾來(lái)提高藥物的穩(wěn)定性和降低不良反應(yīng)[3]，如磷酸骨架、核糖和堿基上進(jìn)行修飾[4]。該藥物是繼小分子藥物、蛋白質(zhì)藥物和抗體藥物之后的新一代制藥技術(shù)，越來(lái)越被視為生物醫(yī)學(xué)研究前沿領(lǐng)域的候選藥物。與傳統(tǒng)藥物相比，寡核苷酸具有高特異性、高效性和長(zhǎng)期療效等優(yōu)勢(shì)[5]。近年來(lái)，隨著化學(xué)技術(shù)和藥物制劑技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)這類(lèi)藥物的興趣與日俱增。而且該藥物在疾病臨床治療起到關(guān)鍵性作用，藥物進(jìn)行準(zhǔn)確可靠的檢測(cè)對(duì)于質(zhì)量控制和臨床研究變得越來(lái)越重要。例如桑椹來(lái)源的寡核苷酸ASON-OP具有顯著的抗骨質(zhì)疏松癥作用[10]。
種類(lèi)
到目前為止，已有16種寡核苷酸類(lèi)藥物獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)[6,7,8]見(jiàn)表1，該類(lèi)藥物主要集中用于罕見(jiàn)病及癌癥等疾病。根據(jù)寡核苷酸結(jié)構(gòu)、藥物機(jī)制和作用靶點(diǎn)的不同[9]，研發(fā)出多種類(lèi)型的寡核苷酸藥物，包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)、適配體(aptamer)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸(CpG oligonuceotide)等。該類(lèi)藥物具有研發(fā)周期短、效果持久、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性和治療領(lǐng)域廣等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前研發(fā)的熱點(diǎn)問(wèn)題[11]。
參考文獻(xiàn)
[1] 鄧泮，鐘大放，陳笑艷．LC/MS技術(shù)在寡核苷酸類(lèi)藥物生物樣品定量分析和代謝物鑒定中的應(yīng)用J質(zhì)譜學(xué)報(bào)[J].2011,32(01):13-23+30.
[2] KIM K,CHOI S H.A New Modality in Dyslipidemia Treatment:Antisense Oligonucleotide Therapy[J].J Lipid Atheroscler,2022,11(3):250-61.
[3] JULIANO R L.The delivery of therapeutic oligonucleotides[J].Nucleic Acids Res,2016,44(14):6518-48.
[4] ROBERTS T C,LANGER R,WOOD M J A.Advances in oligonucleotide drug delivery[J].NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY,2020,19(10):673-94.
[5] LOBUE P A,JORA M,ADDEPALLI B,et al.Oligonucleotide analysis by hydrophilic interaction liquid chromatography-mass spectrometry in the absence of ion-pair reagents[J].Journal of chromatography A,2019,1595:39-48.
[6] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2020 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2021,14(2):145.
[7] AL SHAER D,AL MUSAIMI O,ALBERICIO F,et al.2021 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2022,15(2):222.
[8] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2022 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2023,16(3):336.
[9] SUTTON J M,KIM J,EL ZAHAR N M,et al.BIOANALYSIS AND BIOTRANSFORMATION OF OLIGONUCLEOTIDE THERAPEUTICS BY LIQUID CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY[J]. Mass Spectrom Rev,2021,40(4):334-58.
[10]穆雪萌,杜芯儀,王彥超,等.桑椹來(lái)源的寡核苷酸顯著改善小鼠骨質(zhì)疏松癥[J].動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào),2024,36(01):602-609.
[11]王夏怡,許卉.寡核苷酸藥物生物分析方法的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2024,51(06):131-133.