依那西普，英文名Etanercept，是一種人源化TNF-α受體-抗體融合蛋白，它也是目前全球應(yīng)用極為廣泛的TNF-α抑制劑，目前有以Enbrel（恩博） 等商品名稱銷售。依那西普是一種生物制藥，它有腫瘤壞死因子抑制劑作用，可干擾腫瘤壞死因子來治療自體免疫性疾病，經(jīng)美國食品藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和干癬性關(guān)節(jié)炎、干癬和強直性脊柱炎。[1]

圖1 依那西普的藥品圖

生物結(jié)構(gòu)

依那西普由兩種天然存在的可溶性人類75千道爾頓TNF受體與IgG1 Fc部分連接而成。其作用是人工設(shè)計的二聚體融合蛋白。依那西普是一種復(fù)雜分子，含有6個N-聚糖、最多14個O-聚糖和29個二硫化物橋結(jié)構(gòu)。依那西普是種由重組DNA產(chǎn)生的融合蛋白，將TNF受體融合到免疫球蛋白G1 (IgG1)抗體的恒定端。開發(fā)人員首先將編碼人類可溶性TNF受體2（CD120）基因的DNA序列分離，CD120是一種可與腫瘤壞死因子結(jié)合的受體。他們接著分離出編碼人類免疫球蛋白G1Fc端基因的DNA序列。第三個步驟是他們將TNF受體2的DNA與IgG1 Fc的DNA連接。他們最后表達（轉(zhuǎn)錄）連接的DNA，以產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，此蛋白質(zhì)可將TNF受體2的蛋白質(zhì)與IgG1 Fc的蛋白質(zhì)連接。這種原型融合蛋白是由在美國達拉斯德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心擔(dān)任學(xué)術(shù)研究員的布魯斯·比尤特勒及其同事在1990年代初首次合成，并被證明是種高度活躍且異常穩(wěn)定的活體內(nèi)TNF抑制劑。

藥理活性

腫瘤壞死因子是造成許多器官系統(tǒng)發(fā)炎（免疫）反應(yīng)的"主調(diào)節(jié)因子"。自體免疫性疾病是由個體本身過度活躍的免疫反應(yīng)所引起。依那西普可透過抑制TNF而達到治療的目的。[1]

醫(yī)藥應(yīng)用

依那西普是種大型分子，分子重量為150道爾頓（kDa），它可與TNF結(jié)合而降低其在人類和其他動物中發(fā)生過度發(fā)炎的作用包括自體免疫性疾病，如強直性脊柱炎、[19]幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、干癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及由過量TNF所介導(dǎo)的各種不同疾病。這種藥物已被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中。[1]

臨床研究

在4114名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用本品達6年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性腫瘤129例，其中包括聯(lián)合甲氨蝶呤和依那西普治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發(fā)病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名采用依那西普治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應(yīng)癥的患者中，報告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤皮膚癌。在采用依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和其他適應(yīng)癥的臨床試驗中，7416名患者中總共報告了18例淋巴瘤。

藥物聯(lián)合使用

注射用依那西普，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMARD（改善病情的抗風(fēng)濕藥）無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用治療。已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時，可降低X線檢測相的關(guān)節(jié)損害進展率，并改善關(guān)節(jié)功能。強直性脊柱炎（AS）重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時可使用依那西普治療。

市場分析

依那西普于美國的零售價隨著時間演進而持續(xù)上漲。 患者于2008年支付的費用為每月1,500美元（即每年18,000美元）。到2011年，費用已超過每年20,000美元。在美國，依那西普的售價比其他國家為貴。截至2013年，接受調(diào)查的國家的平均每月費用從瑞士的1,017美元到加拿大的1,646美元不等，而美國的平均每月費用為2,225美元。依那西普的專利原定于2012年10月23日到期，但該藥物在美國因取得第二項專利，又取得16年的獨占權(quán)。印度大型制藥公司西普拉有限公司于2013年4月宣布在印度推出首款依那西普生物相似藥，商品名為Etacept，用于治療風(fēng)濕性疾病。

使用說明

依那西普凍干粉在使用前必須置于2°C – 8°C冰箱內(nèi)貯存，不可冷凍。本品溶解后應(yīng)立即使用。如果不立即使用，應(yīng)將西林瓶中溶解后的依那西普注射液貯存于2°C – 8°C冰箱內(nèi), 最長可保存6小時。如未能在6小時內(nèi)使用，應(yīng)將溶液丟棄。在注射前，應(yīng)使冷藏的溶液達到室溫。溶劑的預(yù)填充注射器橡皮塞中含有橡膠（干燥天然橡膠）。在接觸或使用依那西普之前，患者或護理人員應(yīng)聯(lián)系醫(yī)生詢問如何處置已知或可能對橡膠產(chǎn)生的過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）。依那西普的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3 cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細(xì)信息請參見“注射用依那西普（恩利）的使用說明。

安全警告

FDA因為依那西普引起一些嚴(yán)重的感染，而曾在2008年5月2日對依那西普發(fā)出黑框警告。[31]根據(jù)報導(dǎo)，使用依那西普會導(dǎo)致嚴(yán)重感染和敗血癥（包括潛伏性結(jié)核和乙型肝炎感染復(fù)發(fā)），甚至是死亡。發(fā)生注射部位反應(yīng)（例如發(fā)紅和疼痛）的案例很常見，比率約為11.4%。

參考文獻

[1] 依那西普的使用說明書.