背景及概述[1]
風濕性疾病是指一類累及關(guān)節(jié)及周圍軟組織，包括肌肉、韌帶、滑囊和筋膜的疾病，其關(guān)節(jié)病變除有疼痛外常伴有腫脹和活動障礙，部分患者還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)及內(nèi)臟功能損害，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。風濕性疾病病因及發(fā)病機制錯綜復雜，但多以自身免疫為主要發(fā)病機制，以炎癥反應(yīng)為主要病理基礎(chǔ)。腫瘤壞死因子(TNF)-α作為一種促炎因子，在風濕性疾病發(fā)病過程中具有重要作用，TNF-α抑制劑可抑制這一細胞因子發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用，它的問世給許多難治性風濕性疾病的治療帶來了曙光。
依那西普是目前全球應(yīng)用極為廣泛的TNF-α抑制劑，已在國外臨床應(yīng)用十余年。依那西普是一種人源化TNF-α受體-抗體融合蛋白，由2個Ⅱ型TNF-α受體p75的胞外段和人IgG1的Fc段結(jié)合而成，與內(nèi)源性可溶性受體結(jié)構(gòu)相似，相對分子量為150kDa，在人體內(nèi)的半衰期為(102士30)h。該藥與細胞外液中的可溶性TNF-α以及細胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合，通過抑制TNF-α活性起控制炎癥、阻斷病情進展的作用。它屬緩解病情用抗風濕藥，是抗風濕病的生物制劑。依那西普還可以和TNF-β結(jié)合，后者與TNF-α有相似的生物活性，在機體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥發(fā)生發(fā)展過程中具有一定作用，但依那西普經(jīng)TNF-β產(chǎn)生的抑制作用與臨床療效的關(guān)系尚不明確。依那西普于1998年11月獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，先后獲準用于類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、強直性脊柱炎(AS)和幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)等風濕性疾病的治療。成人應(yīng)用依那西普的藥動學不受性別、年齡、人種、甚至心腎功能的影響，但不同遺傳背景可能會影響其臨床療效。對于RA、JIA、PsA和AS的髖關(guān)節(jié)損害患者，主張與甲氨蝶呤聯(lián)合使用；而單純中軸型AS，是否與甲氨蝶呤聯(lián)合使用則存有爭議。
藥理[2]
本品可競爭性與血TNFα結(jié)合，阻斷TNFα和細胞表面TNF受體結(jié)合，降低TNFα活性。RA的基本病理改變是慢性滑膜炎，TNFα是其中一個主要炎癥介質(zhì)，存在于RA滑膜的多種細胞內(nèi)，尤其是血管和軟骨的連接處，不僅參與滑膜炎癥反應(yīng)，同時也誘發(fā)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。阻斷TNFα來治療RA是可行的。
藥代動力學[2]
口服25mg，T1/2為(102±30)h，CL為(160±80)ml/h，Cmax為(1.1±0.6)μg/ml，Tmax為(69±34)h。
用途[1,3]
1. 類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)
在開展的隨機雙盲Ⅲ期臨床對照試驗中，234例難治性RA患者接受為期半年的依那西普或安慰劑治療，結(jié)果表明，同安慰劑組相比，依那西普25mg組患者的病情活動度及其HAQ評分顯著改善。其后針對依那西普同甲氨蝶呤的療效對比，進行了更大規(guī)模的臨床試驗。結(jié)果顯示，同常規(guī)甲氨蝶呤治療相比，依那西普25mg組起效迅速，臨床癥狀改善顯著，患者骨侵蝕也得到更好控制。
2. 強直性脊柱炎(AS)
已有研究表明，依那西普治療AS療效確切。報道顯示，40例AS患者隨機接受依那西普25mg每周2次皮下注射或安慰劑，4個月后依那西普組晨僵和脊柱夜間痛、功能改善情況及患者目標視尺等主要療效指標均明顯改善，而安慰劑組上述改善并不明顯。德國開展的另一項多中心隨機對照研究中，30例活動性AS患者隨機分為兩組，分別接受25mg每周2次皮下注射或安慰劑治療6周，再給予兩組依那西普治療6周，隨訪到24周。主要療效評價指標為BathAS病情活動指數(shù)改善＞50%即達到BASDAI50者的比率。結(jié)果表明，第6周時達到BASDAI50的患者比例治療組為57%，而安慰劑組僅為6%，然而12周時兩組患者主要療效指標改善相似，表明安慰劑組經(jīng)過后續(xù)依那西普的治療改善明顯；18周時隨訪仍可見上述療效的持續(xù)。表明依那西普短期治療AS有效。后繼研究中，該研究組停藥后復發(fā)的26例患者再次接受依那西普連續(xù)治療至54周，58%患者達到BASDAI50，31%達到部分緩解，且耐受性較好，僅1例患者停藥復發(fā)期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。表明依那西普長期治療AS同樣是安全有效的。
3. 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)
JIA是最常見的兒童風濕性疾病，包括一大類起病年齡在16歲之前、臨床表現(xiàn)各異且臨床癥狀持續(xù)超過6周的慢性彌漫性結(jié)締組織病，其發(fā)病率估計為1/1000，是兒童期最常見的自身免疫性肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。JIA可引起關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，甚至會引起關(guān)節(jié)畸形，留下殘疾，嚴重影響患兒的身心發(fā)育。傳統(tǒng)治療用藥包括NSAID、糖皮質(zhì)激素和DMARD等，但相當一部分患兒不能獲得有效治療，且很多藥物不良反用較多。依那西普是個應(yīng)用于兒童的TNF-α抑制劑，給JIA臨床治療帶來更多選擇。在一項分為兩個階段的臨床試驗中，69例甲氨蝶呤治療無效的活動性多關(guān)節(jié)型JIA患兒先接受依那西普為期3個月的治療，74%治療有效，其中ACR50和ACR70達標率分別為65%和36%。
4. 銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)
PsA是一種慢性炎癥性疾病，約1/3的銀屑病患者可發(fā)展為PsA，總體發(fā)病率為0.02%~0.4%，50%的PsA患者有脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的受累。Ⅲ期臨床研究，205例PsA患者隨機分為2組，分別接受依那西普及安慰劑治療，3個月后依那西普組ACR20和PsARC達標率分別為59%和72%，而對應(yīng)的安慰劑組僅為15%和31%，且這種療效在后期隨訪中能持續(xù)保持。進一步分析顯示這種治療作用與是否聯(lián)用甲氨蝶呤無關(guān)。1年后影像學檢查分析顯示，依那西普組關(guān)節(jié)侵蝕和關(guān)節(jié)間隙狹窄進展延緩，2年后隨訪仍可見這種延緩作用，說明依那西普不僅能緩解臨床癥狀，還能抑制其關(guān)節(jié)破壞的影像學進展。
5. 其他
依那西普可用于成人斯蒂爾病(AOSD)的治療，但文獻報道結(jié)果不一。一項開放、非對照研究中，12例對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的成人斯蒂爾病患者接受依那西普的治療，7例達到ACR20，4例達到ACR50，2例達到ACR70。依那西普也用于反應(yīng)性及未分化關(guān)節(jié)炎的治療。國外一項開放性臨床試驗報道16例反應(yīng)性或未分化關(guān)節(jié)炎患者接受依那西普為期6個月的治療，10例患者完成試驗，其中9例患者關(guān)節(jié)壓痛好轉(zhuǎn)，7例患者關(guān)節(jié)腫脹見效，9例患者VAS評分下降。國內(nèi)報道了15
例未分化關(guān)節(jié)炎患者接受依那西普治療6周，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，BASDAI由基線的(4.61±1.66)下降為(2.11±1.64)，差異顯著。還有文獻報道依那西普用于腸病性關(guān)節(jié)炎、白塞病、干燥綜合征等其他風濕免疫性疾病的治療，但均主要基于非對照臨床研究及個案報道，尚需進一步大規(guī)模隨機對照試驗驗證。
用法[2]
成人推薦用法為皮下注射，25mg每周2次或50mg每周1次；兒童推薦用法為每周0.8mg/kg，劑量為50mg，分1~2次皮下注射。。
不良反應(yīng)[2]
1197名RA患者接受依坦奈塞治療36月，有4%的患者因不良反應(yīng)而停藥，與安慰劑組相同。37%的患者出現(xiàn)注射部位輕微不良反應(yīng)，如紅斑、發(fā)癢或腫脹。29%的患者發(fā)生上呼吸道感染，4.2%的患者發(fā)生嚴重感染，包括腎孟腎炎、支氣管炎、敗血性關(guān)節(jié)炎、腹腔膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足部感染等。本品上市后再評價過程中亦發(fā)現(xiàn)嚴重感染導致敗血癥而致死亡的病例，多發(fā)于既往有糖尿病、充血性心衰、慢性感染的患者中。
制劑[2]
Enbrel，注射劑，25mg，美國惠氏藥廠。
臨床評價[2]
RA患者經(jīng)1月治療后其20%ACR(美國風濕病學會)有效率達59%，治療3月后達75%。另一臨床試驗，本藥與MTX合用6個月后20%ACR有效率為71%，而單用MTX(MTX+對照藥)為27%。對MTX單獨治療效果不佳者，合用本藥也可得到滿意療效。
注意事項[2]
對依坦奈塞或其制劑中任何成分過敏的患者、敗血癥患者禁用。糖尿病、充血性心衰、慢性感染、高齡、虛弱、中樞神經(jīng)脫髓鞘或有該病史、血液系統(tǒng)病史患者慎用。與免疫抑制劑合用，增加其引起嚴重感染、敗血癥甚至死亡的危險。妊娠分類為B類。
主要參考資料
[1] 依那西普在風濕性疾病中的應(yīng)用研究進展
[2] 實用臨床疼痛學
[3] 依那西普治療風濕性疾病的研究進展