簡介

色醇，亦稱吲哚?3?乙醇，是腸道微生物的色氨酸代謝產(chǎn)物。色醇和色醇類似物是合成幾個(gè)重要的藥用活性分子的常見中間體，包括以色胺為基礎(chǔ)的藥物，例如曲普坦家族的抗偏頭痛藥物的某些成員(舒馬曲坦、利扎曲坦和佐米曲坦)，2α-1選擇性腎上腺素受體拮抗劑吲哚，或基于吡喃吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，如依托度酸。依托度酸是以色醇為主要中間體合成的一種有效的抗炎鎮(zhèn)痛化合物。同時(shí)，色醇也是合成抗腎上腺素能藥物吲哚胺的關(guān)鍵中間體。

背景技術(shù)

目前，工業(yè)上色醇的生產(chǎn)全部是化學(xué)合成方法是連續(xù)流合成工藝。以鹽酸苯肼(phenyl hydrazine hydrochloride，PHH)和2,3-二氫呋喃(2,3-dihydrofuran，DHF)為原料，采用Fischer吲哚合成路線，在管式反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)了不同溫度、不同流速下IET的連續(xù)流合成。通過其他方式進(jìn)行過改進(jìn)，比如，通過微波進(jìn)行反應(yīng)過程的控制，但是反應(yīng)副產(chǎn)物辛諾啉衍生物和多吲哚等仍然無法解決，這無疑會(huì)使成本增加。

色醇的價(jià)格高達(dá)22000美元/kg，而且是一種具有廣泛應(yīng)用前景的化合物，作為重要的醫(yī)藥和化工合成的中間體，它的需求量只增不減，擁有廣闊的市場前景。但是目前的合成方法存在2個(gè)明顯的缺點(diǎn)，一是化學(xué)合成并不綠色環(huán)保，可能對環(huán)境和生物造成不可逆的損害；另一個(gè)是化學(xué)合成過程中的副產(chǎn)物過多，這樣會(huì)使后期分離得到的產(chǎn)物純度并不高，而且純化過程將提高成本。使用釀酒酵母細(xì)胞工廠來生產(chǎn)色醇不僅綠色環(huán)保，而且由于釀酒酵母易于培養(yǎng)、生長迅速等特點(diǎn)，可以使生產(chǎn)的成本大大降低，還得益于釀酒酵母基因的可改造性，可以使用其生產(chǎn)的色醇直接在細(xì)胞內(nèi)合成更多更有價(jià)值的化合物。色氨酸合成途徑本來就存在于釀酒酵母中，可以通過探索相關(guān)的基因來增強(qiáng)色氨酸到色醇的生物轉(zhuǎn)化。

發(fā)酵合成原理

色醇被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗轻劸粕a(chǎn)的副產(chǎn)物，因此，色醇的生物發(fā)生途徑就存在于釀酒酵母中，這便給了色醇生物合成的可能。而且酵母中的色醇來自Ehrlich途徑。幾種氨基酸(支鏈氨基酸和芳香族氨基酸以及蛋氨酸)可以通過Ehrlich途徑被同化并轉(zhuǎn)化為高級(jí)雜醇。該路徑包括3個(gè)反應(yīng)：(1)氨基酸的轉(zhuǎn)氨作用，Aro8p和Aro9p最初分別被表征為芳香族氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶I和Ⅱ，它們在Ehrlich途徑中充當(dāng)廣泛底物特異性的氨基酸轉(zhuǎn)氨酶，負(fù)責(zé)幾乎所有相關(guān)氨基酸涉及的轉(zhuǎn)氨基作用，并形成對應(yīng)的a-酮酸；(2)在前一個(gè)反應(yīng)中形成的a-酮酸的脫羧作用，這個(gè)不可逆的步驟歸因于酵母體內(nèi)的丙酮酸脫羧酶，這一步驟之后使對應(yīng)的a-酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)閷?yīng)的雜醛；(3)Ehrlich途徑的最后一步會(huì)產(chǎn)生分支，使產(chǎn)生的雜醛還原成酸或者氧化為醇，可制得色醇。

參考文獻(xiàn)

[1]孫井震,何玙冰,楊衛(wèi)華,等. 釀酒酵母過表達(dá)Ehrlich途徑基因高效合成色醇[J]. 食品與發(fā)酵工業(yè),2022,48(24):16-23. DOI:10.13995/j.cnki.11-1802/ts.031377.