背景技術(shù)

替卡西林二鈉(Ticarcillin disodium)(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-羧基-3-噻吩基乙酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二鈉鹽，為半合成青霉素，對綠膿桿菌有高效，比羧芐西林強(qiáng)2~4倍。

由于替卡西林二鈉具較高的吸濕性，結(jié)構(gòu)上具有兩個羧基，兩個羧基均能成鹽，但成鹽的動力學(xué)速率不同，成鹽過程容易產(chǎn)生單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，為非藥用形式，通常呈膏狀，其內(nèi)包裹了較多溶劑，導(dǎo)致最終產(chǎn)品溶媒殘留過高、色級偏高、純度低，并且其穩(wěn)定性較差。目前，制備替卡西林二鈉鹽的方法主要有凍干法，噴霧干燥法以及Slurry法。

凍干法是最常見的一種方法，CN200410037727公開的制備方法首先得到替卡西林的單鈉鹽，然后再用凍干法制得二鈉鹽。而《中國藥物化學(xué)雜志》（2006,16（3）：178～179）同樣是采用凍干法制備替卡西林二鈉鹽的。凍干法存在明顯的缺點(diǎn)和不足：凍干法生產(chǎn)的產(chǎn)品晶型差；含水量高，一般在3.0~6.0%，所以長時間存放時會導(dǎo)致產(chǎn)品的降解；由于凍干法沒有起到分離雜質(zhì)的作用，雜質(zhì)含量高；由于有其他鹽類的存在，導(dǎo)致pH偏高，產(chǎn)品的穩(wěn)定性差，并且有成本高，設(shè)備投資高的缺點(diǎn)。

GB131145的slurry法，其缺點(diǎn)也比較突出，就是需要在漿狀液體中，采取程序升溫結(jié)晶的方法，這會導(dǎo)致替卡西林二鈉降解，雜質(zhì)增加，穩(wěn)定性降低。GB1449749則采用甲基異丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加異辛酸鈉的甲基異丁基酮溶液，沉淀出替卡西林二鈉，以替卡西林酸計(jì)HPLC純度為85%，但該法容易析出單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，造成產(chǎn)品pH值不合格，并且對操作要求苛刻。

制備方法

在50℃下，將含10g替卡西林酸(《中國藥物化學(xué)雜志》，2006,16（3）：（178~179）的方法制得)的反應(yīng)液用10mL×2醋酸丁酯萃取兩次，合并醋酸丁酯萃取液，用50mL醋酸丁酯稀釋，加0.5g活性碳，脫色30min后，過濾，向母液中加入異己酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，5℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h后，再慢慢加入500mL丙酮，加畢，減壓過濾，40℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，HPLC純度99.1%，最大雜質(zhì)0.4%。

參考文獻(xiàn)

[1]珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司. 替卡西林二鈉鹽的制備方法:CN200610132419.8[P]. 2007-07-11.