背景及概述[1][2]
替卡西林二鈉為半合成青霉素，對(duì)綠膿桿菌有高效，比羧芐西林強(qiáng)2～4倍。對(duì)臨床分離的耐藥性綠膿桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但易受大腸桿菌、奇異變形桿菌以及個(gè)別綠膿桿菌菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用小，為氨芐西林的1/20～1/10。和慶大霉素、多粘菌素合用，對(duì)綠膿桿菌有協(xié)同作用?？诜晃?，肌肉或靜脈注射后血濃度達(dá)峰快。臨床用于治療敗血癥、燒傷和手術(shù)切口等淺表性繼發(fā)感染、扁桃體炎、呼吸系統(tǒng)感染、膿胸、膽道感染、腹膜炎、呼吸、婦科感染、腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿系統(tǒng)感染，也用于白血病和惡性腫瘤患者的繼發(fā)性感染，對(duì)傷寒的治療也有較好的效果。銅綠假單胞菌易對(duì)本品耐藥。
制備方法[1]
制備替卡西林二鈉鹽的方法主要有凍干法，噴霧干燥法以及Slurry法。
凍干法是最常見(jiàn)的一種方法，CN200410037727公開(kāi)的制備方法首先得 到替卡西林的單鈉鹽，然后再用凍干法制得二鈉鹽。而《中國(guó)藥物化學(xué)雜 志》(2006，16(3)：178～179)同樣是采用凍干法制備替卡西林二鈉鹽的。凍干法存在明顯的缺點(diǎn)和不足：凍干法生產(chǎn)的產(chǎn)品晶型差；含水量高，一般在3.0～6.0％，所以長(zhǎng)時(shí)間存放時(shí)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的降解；由于凍干法沒(méi)有起到分離雜質(zhì)的作用，雜質(zhì)含量高；由于有其他鹽類(lèi)的存在，導(dǎo)致pH偏高，產(chǎn)品的穩(wěn)定性差，并且有成本高，設(shè)備投資高的缺點(diǎn)。
US3282926制備替卡西林二鈉鹽時(shí)，通過(guò)色譜分離除去雜質(zhì)得到替卡西林酸后，蒸除溶劑得到替卡西林鈉鹽，從6-APA出發(fā)得到鈉鹽摩爾收率僅有10.3％，純度只有60％，產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低，而且該專(zhuān)利沒(méi)有說(shuō)明產(chǎn)品中是否均為二鈉鹽。
US4171303將合成反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取后用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，加丙酮稀釋?zhuān)缓笤偌赢惣核徕c沉淀出產(chǎn)品，干燥，收率80％，碘量法測(cè)定的純度為100％，但該法所得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性也不太好，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
GB131145的slurry法，其缺點(diǎn)也比較突出，就是需要在漿狀液體中，采取程序升溫結(jié)晶的方法，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解，雜質(zhì)增加，穩(wěn)定性降低。
GB1449749則采用甲基異丁基酮和二氯甲烷萃取后，直接加異辛酸鈉的甲基異丁基酮溶液，沉淀出產(chǎn)品，以替卡西林酸計(jì)HPLC純度為85％，但該法容易析出單鈉鹽和二鈉鹽的混合物，造成產(chǎn)品pH值不合格，并且對(duì)操作要求苛刻。
CN200610132419.8提供一種直接從替卡西林酸制備替卡西林二鈉鹽的方法，該方法操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：在-5～50℃下，向青霉素合成反應(yīng)所得到的替卡西林酸溶液中加入稀釋 劑稀釋后，用活性碳脫色，過(guò)濾；加入成鹽劑，在-10～50℃和攪拌條件下 養(yǎng)晶，直至析晶完全，過(guò)濾，洗滌；20～80℃真空干燥，得到替卡西林二鈉鹽。
實(shí)施例:在0℃下，將含50g替卡西林酸的反應(yīng)液用50mL×2醋酸丁酯萃取兩次， 合并醋酸丁酯萃取液，用50mL丙酮稀釋?zhuān)?g活性碳，脫色30min后， 過(guò)濾，向母液中加入異辛酸鈉的丙酮溶液，加入晶種，10℃下攪拌養(yǎng)晶2.5h 后，再慢慢加入100mL丙酮，加畢，減壓過(guò)濾，80℃真空干燥，得到白色替卡西林二鈉鹽，收率78％；1HNMR(D2O)：7.44(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，4.68(m，1H)，4.24(m，1H)，1.5(m，6H)。
主要參考資料
[1] CN200610132419.8 替卡西林二鈉鹽的制備方法
[2] CN201010226703.8 替卡西林二鈉水合物及其制備方法和用途