醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾體類藥物非常重要的中間體。如下圖所示的醋酸四烯物(其中R=H或CH3),其9(11)、16(17)的雙鍵可根據(jù)需求進(jìn)行修飾,其17位側(cè)鏈上20位羰基、21位醋酸酯基也是許多甾體類激素藥物合成中非常重要的官能團(tuán)。如以醋酸四烯物為原料,經(jīng)過(guò)環(huán)氧反應(yīng)、甲基格氏氧化反應(yīng)、氟代反應(yīng)便能合成地塞米松。
合成路線
醋酸四烯物的傳統(tǒng)合成路線中,一般以17位乙?;溺摅w中間體為原料,經(jīng)過(guò)碘代、酯化得到21位醋酸酯基,這種方法采用的原料較昂貴,生產(chǎn)成本高。
一種優(yōu)化的醋酸四烯物及其衍生物的制備方法,包括以下步驟:
保護(hù)氣體氛圍下,將化合物Ⅰ和醚化試劑發(fā)生醚化反應(yīng),得到化合物II,將化合物II和試劑A在強(qiáng)堿作用下發(fā)生加成反應(yīng)、在酸性溶液下發(fā)生水解和消去反應(yīng),得到化合物III,將化合物III和乙酸鹽發(fā)生取代、重排反應(yīng),得到化合物IV;將化合物IV進(jìn)行1位和2位脫氫,制得醋酸四烯物及其衍生物V。
ⅠⅡ
上述制備方法,以化合物Ⅰ為原料,經(jīng)過(guò)羰基醚化,加成,水解,消去,重排,脫氫反應(yīng)得到產(chǎn)物,化合物Ⅰ原料易得,成本低,且制備過(guò)程無(wú)需使用貴金屬,反應(yīng)條件易于控制,操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn),得到的醋酸四烯物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾體類藥物的重要中間體。