背景及概述[1][2]
醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾體類藥物非常重要的中間體。醋酸四烯物英文名稱是:Tetraene Acetate,全稱是:21-hydroxy-1,4,9(11),16-pregnatetraene-3,20-dione-21-acetate?;瘜W(xué)名稱是:21-羥基-1,4,9(11),16-孕甾四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。醋酸四烯物粗品中含有10%左右的雜質(zhì)。醋酸四烯物的傳統(tǒng)合成路線中,一般以17位乙?;溺摅w中間體為原料,經(jīng)過碘代、酯化得到21位醋酸酯基,這種方法采用的原料較昂貴,生產(chǎn)成本高。
目前有的生產(chǎn)廠家用甲醇重結(jié)晶的方法來精制醋酸四烯物,但是,甲醇毒性很大,而且甲醇精制方法溶劑用量很大,雖然精制后甲醇可以回收,但是,甲醇的揮發(fā)性很大,因此難免有較大量的甲醇流失,回收母液所剩下的殘液較多,而且粘糊,精制過程給生產(chǎn)工人帶來一定的身體危害,也給環(huán)境造成不良的影響。為了保障工人的身體健康,保護(hù)環(huán)境,提高產(chǎn)品質(zhì)量,滿足國(guó)內(nèi)外客戶的需求,需要篩選出一種經(jīng)濟(jì)可行而且比較環(huán)保的精制工藝方法,以獲取高含量的醋酸四烯物。
應(yīng)用[1]
醋酸四烯物(21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾體藥物的重要中間體,市場(chǎng)需求量較大。
制備 [1,3,4]
方法1:一種曲安奈德系列產(chǎn)品中間體醋酸四烯物的精制工藝方法,篩選出重結(jié)晶溶劑,以醋酸四烯物粗品為原料,用體積百分含量10%~90%的乙醇水溶液加熱回流,冷卻,過濾,干燥,得醋酸四烯物干粗品,再在醋酸四烯物干粗品中加入乙酸乙酯∶四氫呋喃=1∶100~100∶1 (體積比)的混合溶劑加熱進(jìn)行全溶,再加入活性炭加熱脫色30分鐘,過濾除 去活性炭,濃縮,冷卻結(jié)晶,過濾,干燥,得醋酸四烯物精品。
上述過濾得到的乙醇水溶液母液,經(jīng)過常壓或者減壓蒸餾可以回收乙醇水 溶液,并且加以重復(fù)使用。乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑母液經(jīng)過常壓或者減 壓蒸餾可以回收乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑,并且也加以重復(fù)使用?;厥漳敢簹堃航?jīng)過冷卻結(jié)晶還可以回收部分的醋酸四烯物粗品。
方法2:以1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮(即化合物I)為原料,依次經(jīng)炔化反應(yīng)、酯化 反應(yīng)、上溴脫溴反應(yīng)和置換消除反應(yīng)幾個(gè)反應(yīng)步驟來制備醋酸四烯物,其反應(yīng)路線如下:
制備方法,包括以下步驟:
步:炔化反應(yīng)制備化合物II。反應(yīng)過程為:氬氣保護(hù)下,氫氧化鉀加入四氫呋喃中,通入乙炔,0~10℃滴加丙酮。滴畢,35~40℃反應(yīng)2h。降溫至-5℃,1,4,9(11)-三烯-雄甾-3,17-二酮(化合物I)溶于四氫呋喃中滴加至反應(yīng)體系中,控溫-5~5℃。滴畢,-5~5℃反應(yīng)15h。反應(yīng)完畢,加水淬滅。加稀硫酸調(diào)節(jié)PH=3~4。過濾,濾餅以四氫呋喃洗滌,合并濾液。減壓蒸去四氫呋喃,加水水析,過濾,烘干得化合物II。
第二步:酯化反應(yīng)制備化合物III。反應(yīng)過程為:氬氣保護(hù)下,化合物II加入二氯甲烷中,加入4-二甲胺基吡啶,三乙胺,醋酐,回流7h。TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn),反應(yīng)完畢,減壓濃縮出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇,室溫?cái)嚢?0min。減壓濃縮出大部分甲醇,冷至室溫。冰水水析。過濾,烘干得化合物III。
第三步:上溴脫溴反應(yīng)制備化合物V。反應(yīng)過程為:將化合物III加入溶劑中,加入水,加入催化劑,分批次加入溴代試 劑,次控溫0~40℃,TLC檢測(cè),反應(yīng)完畢,得化合物IV的溶液。氬氣保護(hù)下向上述化合物 IV的溶液中加入還原劑的水溶液,第二次控溫10~50℃,反應(yīng)1h。減壓濃縮出溶劑,降溫至0 ~5℃,攪拌1h。過濾,45℃干燥24h得化合物V。
第四步:置換消除反應(yīng)制備醋酸四烯物VI反應(yīng)過程為:氬氣保護(hù)下,化合物V中加入溶劑中,加入冰醋酸,無水醋酸鉀或無水醋酸鈉,控溫100~150℃反應(yīng)5h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后,加入乙酸乙酯10V稀釋反應(yīng)液,降至常溫,攪拌0.5h,過濾,5V乙酸乙酯洗滌濾餅,減壓蒸去溶劑。10V冰水水析,過濾,60℃烘干得化合物VI的粗品。
方法3:一種醋酸四烯物的制備方法。所述醋酸四烯物為21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。該方法為:在惰性氣體保護(hù)下,將原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯在催化劑醋酸鈀和氧化劑對(duì)苯醌的作用下,在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成中間體18-羥基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯,再用1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯處理得到醋酸四烯物(21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯),以下列反應(yīng)式所示:
所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯與醋酸鈀、對(duì)苯醌的摩爾比為1:0.005~0.1:1~2;優(yōu)選的,原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯與醋酸鈀、對(duì)苯醌的摩爾比為1:0.02:1.1。所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜,優(yōu)選為甲醇所述有機(jī)溶劑的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯計(jì)為4~5L/mol。進(jìn)一步,所述的反應(yīng)溫度選自0℃~60℃,優(yōu)選為30℃。反應(yīng)時(shí)間一般為3h~6h,優(yōu)選為6h。
主要參考資料
[1] CN200910102163.X 曲安奈德系列產(chǎn)品中間體醋酸四烯物的精制工藝方法
[2] CN201510992117.7 醋酸四烯物及其衍生物的制備方法
[3] CN201711255248.2 一種醋酸四烯物的制備方法
[4] CN201810902515.9 一種醋酸四烯物的制備方法