引言^[1]

瘧疾（malaria）是一種會感染人類及其他動物的全球性寄生蟲傳染病，其病原瘧原蟲借由蚊子散播，典型癥狀有發(fā)燒、畏寒、疲倦、嘔吐和頭痛等。2015年中國藥學家屠呦呦因在研制青蒿素等抗瘧藥方面的卓越貢獻榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，盡管瘧疾在中國已不常見，但在非洲中部、南亞、東南亞及拉丁美洲等地區(qū)依然流行，其中又以非洲的疫情最甚。

種對瘧疾有效的治療方式是使用金雞納樹的樹皮，金雞納樹生長于秘魯安第斯山脈的山坡上，原住民將樹皮入酒來治療發(fā)燒，奎寧在中國古代也發(fā)揮著它舉足輕重的作用，曾被傳教士主動獻藥給康熙皇帝，很快康熙皇帝的瘧疾便治愈了。直到1820年，樹皮中的有效成分奎寧才由法國化學家分離出來。1920年以前，奎寧都是主要的抗瘧藥，隨后其他藥物才陸續(xù)開發(fā)出來。

奎寧的合成^[2][3]

在整個19世紀，奎寧的需求都遠遠大于供應，主要是獲取大量原材料以及原材料的運輸問題，因為當時可以獲得奎寧的地區(qū)頻繁地出現(xiàn)戰(zhàn)亂。也正是那時候，化學家們開始考慮通過實驗室合成解決奎寧的供應問題，然而當時僅有極少數(shù)的化學家能夠意識到合成化學的價值并且化學技術也相當匱乏。1856年，英國化學家WilliamHenryPerkin在老師的建議下嘗試利用兩分子N-烯丙基苯甲胺加氧再脫水得到奎寧（圖3），這種“數(shù)學化”的路線顯然是過于理想化的。Perkin的嘗試均以失敗告終，卻在這個過程偶然發(fā)現(xiàn)了苯胺紫（Mauveine），苯胺紫的發(fā)現(xiàn)促進了染料工業(yè)的發(fā)展也讓Perkin獲得巨大財富。

圖3 Perkin的奎寧合成設想與苯胺紫

除此之外，法國著名化學家LouisPasteur曾試圖利用奎寧作為堿來分離外消旋的酒石酸。在這個過程中，Pasteur觀察到將奎寧與硫酸溶液共同作用可以得到一個新的化合物，這個化合物現(xiàn)在稱作奎尼辛（quinotoxine），鑒于當時奎寧的結構還不明確，Pasteur本人也就沒有繼續(xù)深入研究?，F(xiàn)在我們知道了反應的歷程（圖4，A），也正是這一反應幫助化學家們逐漸揭開了奎寧結構的神秘“面紗”。1908年，德國化學家PaulRabe報道了奎寧的正確原子連接順序并在隨后的二十幾年里一直致力于奎寧的全合成。然而當時奎寧的絕對構型仍是未知，立體化學分析也就無從談起。1918年，Rabe以奎尼辛為原料，首先將哌啶環(huán)上的氮原子溴化，然后在強堿作用下脫去鹵化氫，最后用鋁粉還原得到奎寧與另外多個異構體的混合物（圖4，B）。

圖4 Louis Pasteur和Paul Rabe的工作

盡管Rabe沒能實現(xiàn)奎寧的全合成，但其所做的工作卻為后來的人們合成奎寧奠定了基礎。1944年，奎寧全合成的“接力棒”傳到了一位杰出的化學家R. B. Woodward手中，他和學生WilliamvonEggersDoering在哈佛大學實現(xiàn)了奎寧“形式上”的全合成（圖5）。由于Rabe的工作已經證實奎寧可以由奎尼辛轉化而來，Woodward和學生只合成了奎尼辛，因而只能稱之為“形式上”的全合成。Woodward從間羥基苯甲醛出發(fā)，經多步反應得到奎尼辛，他們的工作意義非常深遠，影響極大，被化學界譽為近代有機合成里程碑式的成果。

圖5 R. B. Woodward/Doering的合成路線

然而Woodward的工作仍然缺少了重要的立體控制，直到1970年著名制藥公司羅氏的Milan Uskokovi?采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧（desoxyquinine），然后再氧化得到奎寧，由于發(fā)生在C-9位的氧化是可以立體控制的，因而使奎寧的立體選擇性合成成為可能（圖6）。盡管如此，Milan Uskokovi?得到的奎寧仍然是含有C-8異構體的混合物，原因是沒能實現(xiàn)C-8的立體選擇性。

圖6 Milan Uskokovi?的合成路線

時間來到21世紀，哥倫比亞大學的Stork組利用新的合成策略，真正意義上實現(xiàn)了奎寧的立體選擇性全合成。Stork采用了與Rabe不同的策略（圖7），即利用SN2烷基化反應關環(huán)。進一步分析可發(fā)現(xiàn)，如果能選擇性地在C-8位引入直立鍵的氫原子即可解決C-8位的立體化學問題。根據(jù)上述設想，需要合成前體亞胺，疊氮通過Staudinger反應生成氮雜葉立德（aza-ylide），隨后和羰基發(fā)生氮雜wittig反應（aza-wittigreaction）是一個合成亞胺不錯的方法。最后通過簡單的官能團轉換和切斷得到兩個相對簡單的合成模塊。

圖7Stork組對奎寧的逆合成分析

在Perkin最初嘗試合成奎寧的近150年之后，Stork次用現(xiàn)代的有機反應得到了合成奎寧環(huán)的非環(huán)化前體，再巧妙利用疊氮官能團的反應關環(huán)構建亞胺中間體，隨后對C=N高選擇性地加氫還原成功解決C-8位的立體中心，然后通過簡單的分子內SN2反應再次關環(huán)得到脫氧奎寧，最后通過選擇性氧化得到真正立體選擇性的奎寧（圖8）。

圖8 Stork的全合成路線

結語^[4]

奎寧的結構相對于某些天然產物分子不算特別復雜，但因其具有多個手性中心而為其全合成帶來一定困難。許多結構更復雜的天然產物在確定結構后，全世界諸多課題組會探索其全合成，往往在幾年時間里就能實現(xiàn)全合成，然而奎寧的全合成之路卻經歷了一個半世紀?？赡茉蚴呛髞淼幕瘜W家們受Rabe的路線影響較大，而通過合成奎尼辛的路線難以進行不對稱合成。從奎寧的全合成史可以看出，有機合成為所有立志于科學事業(yè)的人提供了充分發(fā)揮聰明才智、大展宏圖的舞臺。

參考文獻

[1] K. C. Nicolaou, Tamsyn Montagnon, Molecules That Changed the World, Wiley, 2008, pp 58-66.

[2] K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Classics in Total Synthesis II, Wiley, 2003, pp 443-462.

[3] G. Stork, D. Niu, A. Fujimoto, etal. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239-3242.

[4] 榮國斌, 秦川. 大學化學. 2010, 25(4), pp 36-40.