背景及概述^[1][2]

鹽酸納曲酮為外源性阿片類物質(zhì)的藥效阻斷劑。鹽酸納曲酮年由美國杜邦公司研究開發(fā)，用于梯度戒毒方案，降低了阿片類依賴者脫毒成功后復(fù)吸率。鹽酸納曲酮是一種新的嗎啡拮抗藥物，用于治療阿片依賴性，有明顯的脫癮作用，在預(yù)防阿片類依賴者脫癮后復(fù)吸的輔助治療方面發(fā)揮著重要作用。臨床上，納曲酮主要用于防止阿片成癮者戒毒后復(fù)吸，具有口服有效、作用時間長、無明顯毒副作用等特點。另外，納曲酮對老年性癡呆癥，小兒孤僻癥、酒精依賴性、慢性肺部疾病和肥胖癥等與內(nèi)源性阿片系統(tǒng)有關(guān)疾病的臨床試驗性治療已有文獻報道。

結(jié)構(gòu)

藥理作用^[1]

納曲酮是阿片受體純拮抗劑，主要作用于μ，δ，κ三種阿片受體，有較強的阿片受體拮抗作用。動物研究表明，納曲酮對學(xué)習(xí)記憶、生長發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)以及攝食行為有一定影響。臨床上納曲酮除用于防止阿片類依賴病人戒毒后復(fù)吸以外，還試用于治療婦女下丘腦垂體性閉經(jīng)、小兒孤僻癥和食欲過盛等。

納曲酮合成于1963年，是一種阿片受體純拮抗劑。納曲酮屬三氫嗎啡酮的衍生物，結(jié)構(gòu)上與二氫嗎啡酮的不同之處在于二氫嗎啡酮位上的甲基取代。納曲酮為白色結(jié)晶，味苦，其鹽酸鹽易溶于水和甲醇。藥理作用方面與納洛酮相比，納曲酮具有強效、長效口服有效的特點，給藥方便，是目前唯一用于阿片類戒毒后防止復(fù)吸的確良藥物。自從80年代用于臨床以來，已有許多國家開始使用此藥。近年來臨床上將納曲酮試用于治療婦女下丘腦垂體性閉經(jīng)、小兒孤僻癥和食欲過盛等。納曲酮不產(chǎn)生軀體或精神依賴性。毒理學(xué)本品對大鼠年的致癌研究證明，在雄鼠間皮瘤和兩性中血管源性腫瘤的數(shù)目稍有增加。但除雌性血管瘤稍有增加外，腫瘤的發(fā)生都在對照組的范圍內(nèi)。

1）納曲酮的受體拮抗作用

納曲酮有較強的阿片受體作用，在不同劑量下能夠?qū)拱⑵荏w激動劑誘發(fā)的豎尾、鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、翻正反射消失及強直性驚厥。在誘發(fā)嗎啡依賴猴產(chǎn)生戒斷癥狀時，納曲酮的作用強度是納洛酮和烯丙嗎啡的2和12倍，在人則分別為后兩者的倍和倍。納曲酮預(yù)先給藥可以預(yù)防大鼠和小鼠對嗎啡產(chǎn)生身體依賴。當(dāng)恒河猴嗎啡自身給藥每次維持在8微克/千克時，納曲酮邊續(xù)0.25-10微克/千克持續(xù)給藥4周，可以劑量依賴性地抑制其嗎啡自身給藥行為，人口服納曲酮50mg/d，在24h以內(nèi)可以拮抗25mg海洛因的作用受體結(jié)合研究表明，納曲酮與阿片受體激動劑競爭性拮抗，主要作用于μ，δ，κ三種阿片受體，對μ受體的親和力，大約為后兩者的6-8倍。長期給予納曲酮可以使腦內(nèi)許多部位如皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、下丘腦、紋狀體、導(dǎo)水管周圍以及外周的阿片受體上調(diào)。納曲酮使受體密度增加既有高親和力受體，又有低親和力受體，對受體的親和力沒有顯著影響。

2）納曲酮對學(xué)習(xí)記憶的影響

采用迷宮和一次性被動回避法研究表明，納曲酮對小鼠的學(xué)習(xí)記憶有一定的促進作用。納曲酮對小鼠記憶鞏固的增強作用可以被受體激動劑蠅覃醇部分削弱，提示納曲酮可能通過與能系統(tǒng)相互作用而影響學(xué)習(xí)記憶。

3）納曲酮對新生大鼠生長發(fā)育的影響

新生大鼠斷奶前慢性給予納曲酮，對生長發(fā)育具有劑量依賴的雙向調(diào)節(jié)作用。大劑量或小劑量重復(fù)給藥阻斷阿片受體，對新生大鼠的生長發(fā)育

具有促進作用，與對照組相比，納曲酮給藥組動物腦與器官重量明顯顯增加，一些行為特征如睜眼、自發(fā)活動行為、行走、神經(jīng)反射等出現(xiàn)較早與此相反，較小劑量給藥阻斷阿片受體，延緩新生鼠的發(fā)育，與對照組和大劑量給藥組相比，小劑量組動物行走的出現(xiàn)分別要晚。納曲酮還可以促進新生大鼠心臟的發(fā)育，使出生的大鼠心房和心室的心肌細胞、表皮細胞合成量增加，使出生的大鼠心臟重量明顯增加。此外，納曲酮對新生大鼠的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育有影響。

4）納曲酮對應(yīng)激反應(yīng)的影響

長期強迫大鼠在冷水中游泳，造成應(yīng)激狀態(tài)，大鼠在冷水中會出現(xiàn)在水面漂浮工型、逃跑企圖型和消極絕望型行為，并產(chǎn)生對疼痛的耐受、體溫下降、活動減少。納曲酮預(yù)先給予可以拮抗應(yīng)激引起的對疼痛耐受、體溫下降、活動減少和工型行為，但對型行為沒有影響。應(yīng)激引起的聽神經(jīng)核比值下降以及皮質(zhì)額葉比值上升，也可以被納曲酮拮抗，但是納曲酮不能對抗應(yīng)激所引起的尾狀核比值下降。孤養(yǎng)可以造成大鼠幼患尖叫減少，綱曲酮在孤養(yǎng)早期給藥可以部分逆轉(zhuǎn)，而在孤養(yǎng)后期給藥到病除則不能逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。

6）納曲酮對腦內(nèi)一些遞質(zhì)系統(tǒng)的影響

納曲酮給藥8d，使中腦邊緣系去甲腎上腺素，皮質(zhì)額葉和紋狀體多巴胺含量，額葉邊緣系、下丘腦、低位腦干5-羥色胺含量增加，同時也使皮質(zhì)額葉5-羥基叫5-羥基吲哚乙酸，背側(cè)海馬二羥苯丙氨酸比值上升。但中腦邊緣系比值變化不一致。停藥后，上述變化均恢復(fù)正常，提示內(nèi)源性阿片系統(tǒng)對上述腦區(qū)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)起一定調(diào)節(jié)作用。

7）其他

納曲酮在冬眠的松鼠視前給藥，20h可以使其他體溫升高，內(nèi)動物復(fù)蘇。進

一步研究證明納曲酮的這種作用與拮抗δ和κ受體有關(guān)，而與μ受體無關(guān)。由于內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在體內(nèi)起著廣泛作用，決定了納曲酮具有多種多樣的藥理作用，為其開發(fā)應(yīng)用提供了較為光闊的前景。另一方面，通過對納曲酮的研究，也可以為研究內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的功能提供線索。

用途^[3]

為阿片受體拮抗劑，特點為：使用本品不會產(chǎn)生耐受性和依賴性，在肝臟代謝后可生成納曲醇也可拮抗阿片受體，故本品在體內(nèi)作用持續(xù)時間較長，兩者半衰期分別為 3.9小時和12.9小時。主要用于阿片類成癮者戒毒后預(yù)防復(fù)吸的輔助用藥。

主要參考資料

[1] 鹽酸納曲酮及甲基納曲酮合成工藝研究

[2] 鹽酸納曲酮有關(guān)物質(zhì)檢查的方法研究

[3] 最新全科醫(yī)師用藥手冊品