雙醋瑞因(diacerein，1)為大黃提取物，蒽醌類化合物，分子式C19H1208，是意大利Proter公司開發(fā)的白介素(IL-1)抑制劑，1986年最先在意大利上市，商品名安必丁，臨床用于治療骨關(guān)節(jié)炎等相關(guān)疾病引起的疼痛和骨關(guān)節(jié)障礙，效果顯著。藥理作用為：①抑制在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中參與重要炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α)，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用；②不抑制前列腺素合成；③對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用；④阻遏膠原酶及基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的生成；⑤促進(jìn)膠原及氨基多糖的合成；⑥抑制白細(xì)胞的趨化作用及穩(wěn)定溶酶體。^[1-3]

應(yīng)用

雙醋瑞因在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用^[1]

雙醋瑞因是治療骨關(guān)節(jié)炎的新藥，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，雙醋瑞因及其代謝產(chǎn)物可抑制IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子僅發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、改善代謝異常的作用；刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α的生成，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)，重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減緩關(guān)節(jié)間隙狹窄的進(jìn)程，而研究中無死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥，說明雙醋瑞因能明顯延緩疾病進(jìn)程且長(zhǎng)期服用是安全的。研究發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因后續(xù)效應(yīng)明顯，在治療4～6周后仍療效顯著，連續(xù)治療3個(gè)月后停藥，療效至少可持續(xù)至停藥后1個(gè)月，長(zhǎng)者可達(dá)2～3個(gè)月。表明雙醋瑞因不但可以控制癥狀，一定程度上改變病情，而且藥物作用持久。唐福林等對(duì)22例膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心、雙氯酚酸鈉對(duì)照研究，以20m步行痛(VAS法)為主要療效參數(shù)，經(jīng)比較兩組指數(shù)均較治療前明顯改善，提示應(yīng)用雙醋瑞因治療膝關(guān)節(jié)炎療效與雙氯芬酸鈉(25mg，每日3次)相當(dāng)，雙醋瑞因的作用更持久，而且安全性和耐受性好。

Pavelka等進(jìn)行了針對(duì)疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以研究雙醋瑞因在治療疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎中的療效性、安全性及后續(xù)效應(yīng)。此項(xiàng)研究從203例中隨機(jī)篩選168例患者，其中152例完成了試驗(yàn)。結(jié)果表明，與對(duì)照相比雙醋瑞因治療3個(gè)月后能夠明顯改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，在停藥3個(gè)月后繼續(xù)有效，并且具有良好的耐受性。

雙醋瑞因具有改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀和刺激軟骨合成及修復(fù)的特點(diǎn)，表現(xiàn)出中度止痛、退熱和抗炎活性，因不抑制前列腺素的合成，因而不會(huì)引起非甾體消炎藥導(dǎo)致的胃、十二指腸毒性反應(yīng)。雙醋瑞因的止痛、抗炎和抗骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制是它抑制了導(dǎo)致炎癥發(fā)生的細(xì)胞因子，這一作用機(jī)制不同于以往治療骨關(guān)節(jié)炎的各種藥物，且療效顯著優(yōu)于安慰劑組，與非甾體消炎藥同樣有效。雙醋瑞因不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且大部分為輕中度的胃腸道不適，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，尤其適用于不能耐受非甾體消炎藥骨關(guān)節(jié)炎患者。

制備方法^[2-3]

路線一

1, 8-二羥基-3-羥甲基-9, 10-蒽醌(2蘆薈大黃素)經(jīng)乙酐三乙酰化制得1, 8-二(乙酰氧基)-3-乙酰氧甲基-9, 10-蒽醌，再經(jīng)Jones試劑氧化得1，總收率91.8％(以2計(jì))，純度95％。

路線二

2被過氧化氫-氫氧化鉀、亞硝酸鈉-硫酸、高錳酸鉀-硫酸們或氯鉻酸吡啶鹽氧化制得4，5-二羥基-9, 10-蒽醌-2-羧酸(4大黃酸)，再在酸性條件下與乙酐反應(yīng)得1，總收率約為68%(2計(jì))。

路線三

1, 8-二羥基-3-甲基-9，10-蒽醌經(jīng)乙酐乙?；频?，8-二(乙酰氧基)-3-甲基-9, 10-蒽醌，再經(jīng)Jones試劑氧化制得1，總收率約60％。

路線四

2經(jīng)2-碘?；郊姿?IBX)氧化羥甲基得4，5-二羥基-9，10-蒽醌-2-甲醛(3大黃醛)，經(jīng)Pinnick氧化反應(yīng)得4，再在濃硫酸酸性條件下乙酰化得1，總收率54.2％(以2計(jì))。

光譜學(xué)信息

核磁共振（NMR）：^[4]

¹H NMR (400 MHz, dmso-d₆): δ (ppm): δ 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, dmso-d₆): δ 20.8, 124.9, 125.0, 125.3, 128.0, 130.2, 130.6, 134.1, 134.6, 135.5, 136.4, 149.5, 149.7, 165.0, 169.0, 169.0, 180.3, 180.8.

參考文獻(xiàn)

[1] 陶蕾, 薛建峰, 李興福. 雙醋瑞因在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013(2), 19(4): 700-701.

[2] 張毅, 王建塔, 許潔, 等. 雙醋瑞因的合成及質(zhì)量研究[J]. 化學(xué)試劑, 2014, 36(3), 273-275.

[3] 胡孟奇, 馬曉東, 李家明, 等. 雙醋瑞因的合成新方法[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2017, 48(9): 1270-1273.

[4] Rajput, A.; Mondal, A.; Pandey, S. K.; Husain, S. M. Synthesis of rhein and diacerein: a chemoenzymatic approach using anthrol reductase of Talaromyces islandicus?. Org. Biomol. Chem. 2022, 20. 358-361.