雙醋瑞因(Diacerein/Diacetylrhein)由Abiogen公司研發(fā)，最初于1985年在意大利上市，用于治療骨性關(guān)節(jié)炎，商品名為：Artrcdar®。2014年，因其治療大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa，EB)而獲得歐盟與美國孤兒藥資格，現(xiàn)處于臨床二期，由Paracelsus Medical University Salzburg研發(fā)。

上市后時隔多年其雜質(zhì)才被漸漸公開，英國藥典在新版BP2015才收錄。藥渡檢索到的專利也是在上市十余年后確認其基因毒性雜質(zhì)。有點讓人歡喜讓人憂的感覺。歡喜的是高風險雜質(zhì)即已確認，在研發(fā)生產(chǎn)過程中應(yīng)引起高度重視。憂的是如此高風險因素在上市多年后才得以引起重視，更多更多的藥物雜質(zhì)現(xiàn)在僅僅有結(jié)構(gòu)預(yù)警，缺乏更準確、深入的研究。

Target and Indication

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)為一種退行性病變，因諸多因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生。雙醋瑞因是一種IL-1beta抑制劑，為蒽醌衍生物。它通過與氧游離基結(jié)合，使其失活而產(chǎn)生消炎作用還可抑制膠原降解酶的釋放，從而阻止骨關(guān)節(jié)繼續(xù)被損害。

Dosage and Administration

Artrcdar®為口膠囊劑，每粒含雙醋瑞因50mg。初始劑量每日口服二次，餐后服用一次50mg，服藥1-2周，然后日服一次，一次50mg，服藥一個月，隨后停藥一個月，服用3年。針對1117例持續(xù)3個月的非對照研究中，每日口服二次，餐后服用一次50mg，不良事件概率為：腹瀉(30%)、尿液變色(14.4%)、胃痛(5.3%)、消化不良(3.9%)、過敏性皮膚反應(yīng)(1.8%)。

雜質(zhì)譜

基因毒性雜質(zhì)是指化合物本身直接或間接損傷DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌或者傾向。其特點是在很低濃度時即造成人體DNA損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤發(fā)生。因其毒性較強，對用藥安全性產(chǎn)生了強烈的威脅，越來越多已上市藥品中發(fā)現(xiàn)痕量基因毒性雜質(zhì)而發(fā)生大范圍醫(yī)療事故。各國藥品管理機構(gòu)隨之對基因毒性雜質(zhì)有了更明確的要求，如EMA推出《遺傳毒性雜質(zhì)限度指導原則》規(guī)定毒性物質(zhì)限量TTC(1.5μg/天)。對于更多內(nèi)容以后陸續(xù)分享。

EP9.0中收錄及文獻報道雙醋瑞因10個雜質(zhì)中，其中(PN6003-IMP-B、PN6003-IMP-H、PN6003-IMP-1、PN6003-IMP-3)4個雜質(zhì)被指出為基因毒性雜質(zhì)，如此大面積的曝光，令人瞠目。在公布的工藝路線中，任選Laboratorio Chimico Internazionale SpA公司公開專利US2011015269中的合成路線為例。其中中間體2的粗品收率98%，純化過程的收率為76%，有副產(chǎn)物及未反應(yīng)中間體可能。經(jīng)乙?；?，如雜質(zhì)PN6003-IMP-H產(chǎn)生的可能性較高。文獻指出PN6003-IMP-1為關(guān)鍵雜質(zhì)(primary impurity)，建議在雜質(zhì)譜研究中加以控制。PN6003-IMP-B為起始物料，EP9.0中收錄，在雜質(zhì)譜研究中也應(yīng)加以控制。而且ICH指南要求總基因毒性雜質(zhì)含量低于15ppm。如此高標準嚴要求，加之如此高風險的存在，需要嚴格控制質(zhì)量，需要較好生產(chǎn)工藝。