背景技術(shù)

L-薄荷醇又名L-薄荷腦，是一種環(huán)狀單萜烯醇結(jié)構(gòu)物質(zhì)，具有非常明顯的生理活性，其大量用于

1.局部浸潤(rùn)麻醉、手術(shù)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛等方面；2.神經(jīng)阻滯:肋間神經(jīng)阻滯、三叉神經(jīng)阻滯、枕神經(jīng)阻滯等；3.頑固性瘙癢性皮膚病:神經(jīng)性皮炎等。薄荷腦為飽和的環(huán)狀醇，可能與神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)相互作用，引起膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，阻止Na+內(nèi)流，抑制去極化，使神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生擴(kuò)布性動(dòng)作電位，從而產(chǎn)生局部神經(jīng)阻滯作用。同時(shí)L-薄荷醇可用作泥敷劑、軟膏、清涼劑、止癢劑、漱口劑、殺菌劑，以及治療牙痛、胃痛、神經(jīng)痛的錠劑等；其它光學(xué)異構(gòu)體則無(wú)該種效應(yīng)作用。其次L-薄荷醇又是全球需求量的香料之一，可用作煙草香料、牙膏香精；薄荷醇還能充作多種食品的調(diào)味劑。另外大量的L-薄荷醇又被用于其衍生產(chǎn)品的制造如拉米夫定、WS-3、WS-5等。

現(xiàn)在L-薄荷醇的獲得主要通過(guò)兩種途徑，一種為從薄荷葉中提取，二即為化學(xué)定向合成法。由于薄荷葉本身所含L-薄荷醇含量較低，另外提取L-薄荷醇的方法存在收率低、方法繁瑣、成本高、所提取的雜質(zhì)不確定、浪費(fèi)巨大等諸多問(wèn)題。越來(lái)越多的注意力集中在化學(xué)合成法獲得L-薄荷醇。

目前L-薄荷醇的合成路線中最具有應(yīng)用價(jià)值的是通過(guò)d-香茅醛利用ene-cyclisation反應(yīng)之后獲得異胡薄荷醇,隨后通過(guò)簡(jiǎn)單高壓氫化獲得L-薄荷醇。其化

學(xué)方程式如下:

該路線關(guān)鍵步驟為d-香茅醒利用ene-cyclisation反應(yīng)之后獲得異胡薄荷醇，Synthesisl978, 147報(bào)道了一種以無(wú)水溴化鋅為催化劑經(jīng)關(guān)環(huán)獲得異胡薄荷醇的方法。其收率中等達(dá)到70%，其立體選擇性只能達(dá)到95%。在其反應(yīng)過(guò)程中主要產(chǎn)物如下:

反應(yīng)過(guò)程中除了生成以上物質(zhì)的同時(shí)，會(huì)得到分子間關(guān)環(huán)的高沸點(diǎn)產(chǎn)物。該方法存在催化劑使用量較大問(wèn)題，事實(shí)上其催化劑使用量最低達(dá)到原料的0.7當(dāng)量。同時(shí)該催化劑在含水條件下其收率和立體選擇性變差，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。所以必須保證ZnBr2為無(wú)水，但是該物質(zhì)本身非常容易吸潮，在空氣中稱(chēng)量過(guò)程中就會(huì)吸收大量水分，在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中非常不便。同時(shí)因?yàn)樵摯呋瘎┦褂昧糠浅４?，那么就必須?duì)該催化劑進(jìn)行回收套用。整個(gè)操作過(guò)程就會(huì)變的更為煩瑣。已研究的其它催化劑有多相和均相催化劑，如硅藻土、SiO2、硫酸、硼酸、乙酸酐、鹵鹽、硫酸鹽、銠配合物等.這些催化劑不同程度地存在neo構(gòu)型的異胡薄荷醇，同時(shí)存在其立體選擇性不太高及催化劑用量較大等問(wèn)題。日本Takasago公司曾經(jīng)報(bào)道過(guò)一類(lèi)催化劑，三(2，6- 二苯基苯酚)鋁，其收率可達(dá)到95%以上，立體選擇性達(dá)到99.5%以上(EP1225163A2)。但這個(gè)催化劑本身非常不穩(wěn)定，同時(shí)無(wú)法重復(fù)利用，所以也不具備工業(yè)化價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備L-薄荷醇的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的方法包括如下步驟:

(1)將d-香茅醛(2)在溶劑中，催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集異胡薄荷醇(3)；

反應(yīng)時(shí)間為2?6小時(shí)，反應(yīng)溫度為-10?30° C，產(chǎn)率為97?100%，產(chǎn)物中光學(xué)

異構(gòu)體含量未檢測(cè)出。反應(yīng)式如下:

所述催化劑為經(jīng)溴化鋅改性的NaY型分子篩；

所述溶劑選自乙醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、甲苯、苯、二甲苯、石油醚或甲基四氫呋喃中的一種或以上；[0018] 催化劑與化合物(2)的重量比為0.2?1.0:1 ;

(2)然后將獲得的異胡薄荷醇，采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法，經(jīng)高壓氫化后即可獲得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-薄荷醇(I)；

步驟(2)的高壓氫化方法，具體步驟和相關(guān)的工藝條件，可參見(jiàn)EP1053974A1的方法;

所述d-香茅醛(2)可采用文獻(xiàn)Org Syn, CollVol81993，183報(bào)道的方法進(jìn)行制備。

所述的催化劑是采用如下的方法制備的:

將溴化鋅配置成重量含量為5-10%水溶液，隨后將NaY型分子篩加入該水溶液中，NaY型分子篩與溴化鋅的重量比為0.8-1:1，隨后在50-100° C密閉反應(yīng)2_4小時(shí)后，混合物濃縮除去蒸餾水，隨后在100-200° C進(jìn)行干燥，再在400-600° C焙燒0.5-2小時(shí)，獲得催化劑。

NaY型分子篩是一種Y型晶體結(jié)構(gòu)的鈉型，是一種堿金屬的硅鋁酸鹽。

本發(fā)明采用的催化劑，并不是簡(jiǎn)單的將溴化鋅負(fù)載在NaY分子篩上，而是利用溴化鋅對(duì)NaY型分子篩進(jìn)行改性獲得的催化劑。

另人驚奇的是該類(lèi)催化劑，能以非常高的收率以及高立體選擇性的將d-香茅醛轉(zhuǎn)換成異胡薄荷醇，而將溴化鋅簡(jiǎn)單吸附于SiO2或者Al2O3上則無(wú)法得到滿意的催化效果。同時(shí)將分子篩類(lèi)型更換成如H型則同樣無(wú)法獲得滿意的催化效果。更有價(jià)值的是該類(lèi)催化體系是非均相催化體系，且只需要催化量即可完成反應(yīng)。反應(yīng)完畢后只需要簡(jiǎn)單過(guò)濾即可獲得非常純的產(chǎn)物，而催化劑可直接使用到下一批次反應(yīng)，同時(shí)催化劑活性無(wú)明顯降低，以下為我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

各種不同催化劑對(duì)d-香茅醛的催化結(jié)果a

所有實(shí)驗(yàn)都需無(wú)氧體系，以甲苯為溶劑，在5° C下反應(yīng)(除非特殊注明)；

所有收率都為分離收率；

50%ZnBr2 水溶液。

以該方法獲得的異胡薄荷醇無(wú)需純化，經(jīng)高壓氫化后即可獲得目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-薄荷醇。綜上所述，本發(fā)明的方法，具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、立體選擇性高、收率高、催化劑回收簡(jiǎn)單、可循環(huán)套用等特點(diǎn)。本方明所報(bào)道的方法避免了該類(lèi)化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的產(chǎn)物純化困難、收率低等問(wèn)題、大大降低了生產(chǎn)成本。這是其他方法無(wú)法達(dá)到的。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，該工藝路線具有重大創(chuàng)新性便于工業(yè)化實(shí)施。

具體實(shí)施方式

在1000mL裝配有溫度計(jì)、磁力攪拌的干燥充滿氮?dú)獾娜诜磻?yīng)器中加入重量濃度為5%的溴化鋅水溶液500克，隨后將NaY型分子篩20克加入該水溶液中，隨后該體系密閉后在100° C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢后將水在減壓下濃縮除去，并在200° C進(jìn)行干燥，隨后在400° C焙燒2小時(shí)獲得催化劑。