背景及概述^[1][2]

馬來酸曲美布汀是一種治療慢性胃炎引起的消化道癥狀和腸易激綜合癥的藥物。它是一種非競爭性解痙藥，具有輕度阿片受體親和力，具有明顯的抗5-羥色胺作用，可以調(diào)控胃腸道的自率運動，增加電生理刺激和離體豚鼠大腸和回腸收縮的同步性。馬來酸曲美布汀不影響正常的胃腸道運動，可以雙向調(diào)節(jié)非正常運動。近年來，隨著對其作用機制的深入探討，馬來酸曲美布汀對腸易激綜合癥(IBS)、胃腸道功能失調(diào)的治療作用逐漸得到醫(yī)學界的肯定。    

制劑^[1]

馬來酸曲美布汀作為一種安全性較高的藥物，兒童、孕婦均可以服用。為適應(yīng)各種人群的使用，現(xiàn)有多種口服劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑等。由于馬來酸曲美布汀有苦味，高熱、高濕條件下不穩(wěn)定，為此，法國專利文獻FR 2468364以 乙基纖維素為囊材制備了馬來酸曲美布汀微球，可以在一定程度上掩蓋馬來酸曲美布 汀的苦味，提高其穩(wěn)定性，缺點是釋放不完全。FR 2506613以乙基纖維素、胃溶性聚合物制備了馬來酸曲美布汀微球，結(jié)果在載藥量為15％時，在人工胃液中17分鐘釋放藥物達50％。EP 0076515，EP 0076428，EP 0099109陸續(xù)調(diào)整包衣材料的比例，使制得的微球在理想的掩蓋苦味、提高穩(wěn)定性的同時，釋放效果得到改善，然而，顆粒包衣使生產(chǎn)成本升高。

CN200610049395提供一種能掩蓋馬來酸曲美布汀苦味、起效快、穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低的馬來酸曲美布汀分散片。制備舉例如下：

馬來酸曲美布汀  100g

聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)XL        80g

微晶纖維素                      100g

酒石酸                             1.0g 

桔子香精                          0.5g

8％淀粉漿(含1％十二烷基硫酸鈉)  16.5g

硬脂酸鎂                          1.0g                                                      

稱取上述處方量的馬來酸曲美布汀粉碎，與粉碎的酒石酸、PVPP與微晶纖維素 混勻，取阿司巴甜按等量遞加法與上述物料混勻。取8％淀粉漿制軟材，過16目篩。于60℃下干燥60分鐘。取出顆粒，整粒，加入桔子香精、硬脂酸鎂，混勻。壓片。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：馬來酸曲美布汀分散片崩解迅速，起效快，服用方便，可以吞服、吮服或分散后服用。采用甜味劑和芳香劑復(fù)合，能夠完全掩蓋馬來酸曲美布汀的苦味，因此分散片沒有苦味。      

藥理作用^[2]

對消化道運動的影響 胃運動調(diào)節(jié)作用離體試驗結(jié)果提示，本品在濃度為10-5g/ml 時可使豚鼠胃前庭部環(huán)狀肌自律運動的振幅減小，增加不規(guī)則微弱運動的頻率和振幅，使其趨于規(guī)律的節(jié)律性收縮。胸部迷走神經(jīng)切斷的麻醉犬靜脈注射給予本品3mg/kg，可使其胃的不規(guī)則運動趨于規(guī)律化。人靜脈注射給予本品1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)可抑制消化系統(tǒng)疾病患者胃幽門部運動機能亢進肌群的運動，也可增進運動機能低下肌群的運動。 對消化系統(tǒng)推進性運動的影響成人空腸內(nèi)給予本品4～6mg/kg，可誘發(fā)消化道生理性推進運動。

對胃排空功能的影響慢性胃炎患者口服本品200mg，可使胃排空功能的減弱得到改善，也可使胃排空功能亢進得到抑制。 腸運動調(diào)節(jié)作用離體試驗結(jié)果提示，在濃度為10-5g/ml時，對張力低下 (低負荷) 的豚鼠結(jié)腸平滑肌，有增加張力的作用；對張力增加 (高負荷) 的豚鼠結(jié)腸平滑肌，有降低張力，減小振幅的作用。人靜脈注射本品50mg，可抑制新斯的明引起的運動亢進，使回腸、上行結(jié)腸、狀結(jié)腸運動恢復(fù)至負荷前水平。 食管下端括約壓 (LESP) 的調(diào)節(jié)作用麻醉狗靜脈注射給予本品0.6mg/kg，能降低四肽促胃泌素引起的內(nèi)壓上升，也可使腸促胰液素引起的內(nèi)壓降低得到回升。 對消化道平滑肌的作用離體試驗結(jié)果提示，在阿托品、酚妥拉明、 心得安以及河豚毒素等的存在時，本品對豚鼠胃前庭部環(huán)狀肌仍有作用。切除麻醉犬胸部迷走神經(jīng)后，本品對消化道運動仍有作用。提示本品對消化道平滑肌具有直接作用。鎮(zhèn)吐作用本品對阿樸嗎啡誘發(fā)的犬嘔吐抑制作用較弱。犬靜脈注射3mg/kg或經(jīng)口給予本品60mg/kg，可以明顯延長硫酸銅誘發(fā)嘔吐所需時間。

毒理作用^[2]

重復(fù)給藥毒性：大鼠經(jīng)口給予馬來酸曲美布汀 (劑量為400mg/kg/日以上連續(xù)給藥1個月或200mg/kg/日以上連續(xù)6個月)，出現(xiàn)以胃前部粘膜角質(zhì)化亢進和過多組織增生為特征的粘膜障礙。獵兔犬經(jīng)口給予馬來酸曲美布汀 (劑量為 100mg/kg/日以上連續(xù)給藥1個月或25mg/kg/日以上連續(xù)6個月)，出現(xiàn)肌酐和尿素氮上升，尿蛋白、尿糖陽性化和腎小管上皮細胞再生性變化等腎功能障礙。上述變化在停藥后1～2個月消失或趨于消失。

藥代動力學^[2]

動物 (大鼠，狗，小鼠，兔子) 口服給藥后，馬來酸曲美布汀在腸道幾乎完全吸收，94%的口服劑量的馬來酸曲美布汀以各種代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出。達峰時間為1小時。胎盤轉(zhuǎn)運很少：懷孕的大鼠以30mg/kg的劑量給予馬來酸曲美布汀 (C14標記) ，胎兒和羊水中的放射性值小于給藥劑量的0.02%。哺乳期大鼠8小時內(nèi)只有0.04%的藥物從乳汁排出。放射自顯影研究顯示大部分馬來酸曲美布汀集中在大鼠的腸道。在人體內(nèi)，單劑量給藥后 (2mg/kg) ，達峰時間為1小時，消除半衰期約為 2小時。馬來酸曲美布汀的主要代射產(chǎn)物為2-苯基-2-二甲氨基丁醇 (DPB) 和3，4，5- 三甲氧基苯甲酸 (TMBA) ，主要在肝臟中產(chǎn)生，由尿、糞便排出。20名健康受試者口服馬來酸曲美布汀100mg，曲美布汀的消除半衰期約為9.23±2.31小時，達峰時間和達峰濃度分別為0.9±0.4小時和40.93±20.30ng/ml。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

胃腸道功能紊亂引起的食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣、腹脹、腹鳴、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的改善。腸易激綜合癥。

不良反應(yīng)^[2]

本品毒性較低，不良反應(yīng)少而輕微。偶見：胃腸道：腹瀉、腸鳴、便秘、嘔吐。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：困倦、眩暈、頭痛、疲勞。 皮膚：皮疹、冷熱感覺。 肝功能改變：轉(zhuǎn)氨酶升高。其他：口渴、口內(nèi)麻木和心動過速。

主要參考資料

[1] CN200610049395.X 馬來酸曲美布汀分散片

[2] 馬來酸曲美布汀分散片說明書