甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，可與葉酸競(jìng)爭(zhēng)同一酵素，使其生成量減少。

1947年，印度生物化學(xué)家Yellapragada Subbarow首次合成了甲氨蝶呤，隨后由美國(guó)藥理學(xué)家Sidney Farber應(yīng)用于癌癥的臨床治療。由于毒性較低，它取代了另一種抗葉酸藥物——氨基蝶呤，成為轉(zhuǎn)移性癌癥的一線治療藥物。目前，甲氨蝶呤已載入世界衛(wèi)生組織基本藥物目錄。

作用機(jī)理

1.甲氨蝶呤的主要作用機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性抑制葉酸還原酶。在DNA合成和細(xì)胞復(fù)制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，并且干擾了組織細(xì)胞的復(fù)制。甲氨蝶呤是一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于DNA合成期的細(xì)胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓、胚胎細(xì)胞、皮膚上皮細(xì)胞、口腔和腸粘膜以及膀胱細(xì)胞通常對(duì)甲氨蝶呤作用更敏感。惡性腫瘤組織中的細(xì)胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長(zhǎng)而不對(duì)正常組織產(chǎn)生非可逆性的損傷。

2.銀屑病時(shí)皮膚上皮細(xì)胞的增殖能力遠(yuǎn)強(qiáng)于正常皮膚。增殖率的差別正是使用甲氨蝶呤來控制銀屑病進(jìn)展的基礎(chǔ)。

藥代動(dòng)力學(xué)

用量小于30mg/m2時(shí)，口服吸收良好，1-5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約40-90%）排泄，大多以原形藥排出體外；小于10%的藥物通過膽汁排泄，T1/2α為1小時(shí)；T1/2β為二室型：初期為2-3小時(shí)；終末期為8-10小時(shí)。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。清除率個(gè)體差別極大，老年患者更甚。

適應(yīng)癥

甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨(dú)使用或與其它化療藥物聯(lián)合使用。主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。

正確使用方法

1. 甲氨蝶呤口服每周1次。如療效好且可耐受，可每2-4周增加2.5mg，劑量15-20mg，每周1次。如療效較差或不能耐受，可考慮靜脈用藥。

2. 可考慮聯(lián)合至少每周5 mg葉酸口服。既能減少甲氨蝶呤副作用，又能保持甲氨蝶呤療效。

3. 開始用甲氨蝶呤時(shí)或其劑量增加時(shí)，需每1個(gè)月到1個(gè)半月檢測(cè)1次肝腎功能和血象。用藥劑量穩(wěn)定及各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定后，可延長(zhǎng)檢測(cè)間隔到每1-3個(gè)月1次。每次就診時(shí)需了解有無甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，并評(píng)估有無不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

4. 當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平增高到正常上限的3倍以上，需立即停藥，待轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常后，重新開始使用小劑量甲氨蝶呤治療。但如果轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常上限的3倍以上，需調(diào)整甲氨蝶呤用量。如果停用甲氨蝶呤后，轉(zhuǎn)氨酶水平仍持續(xù)高于正常上限的3倍以上，需尋找其他原因。

5. 如使用甲氨蝶呤未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，則可長(zhǎng)期使用。