背景及概述[1][2]
肺癌根據(jù)組織病理學(xué)主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、大細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞相比其它癌細(xì)胞生長分裂較快，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較早。肺癌嚴(yán)重威脅人類的身體健康，在我國多項(xiàng)研究示肺癌的發(fā)生率和死亡率不斷升高，中國在 2015 年估計(jì)的新的癌癥病例和死亡人數(shù)分別為 733/100000 例和 610/100000 例，肺癌的發(fā)病率和死亡率在李輝章報(bào)道中均居惡性腫瘤首位。Alisertib(代號(hào)MLN8237)是由千禧制藥(Millennium)和武田制藥(Takeda)聯(lián)合研發(fā)的一種多靶點(diǎn)小分子化合物。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故在此將其音譯為“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一種極光激酶(Aurora A)、細(xì)胞周期和有絲分裂抑制劑?？茖W(xué)研究表明阿立塞替沒有常規(guī)化療藥物那樣巨大的副作用，是一個(gè)更溫和的抗癌藥物。這是因?yàn)樵摶衔飳ｉT針對(duì)一個(gè)關(guān)鍵酶，避免了損傷骨髓和血液中的健康細(xì)胞，并且可能會(huì)在更低劑量的情況下比之前研究測試的藥物更有效?；谠u(píng)估阿立塞替用于T細(xì)胞淋巴癌III期臨床研究已經(jīng)在美國和其它地區(qū)展開。阿立塞替(Alisertib)，化學(xué)名為4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯 并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。
臨床研究[3]
阿立塞替：Mollaoglu 等人研究 MYC 家族基因的基因組擴(kuò)增在人小細(xì)胞肺癌中普遍存在，并在在小鼠肺中 Rb1 和 TP53 缺失的基因工程小細(xì)胞肺癌模型中 MYC 的高表達(dá)易致肺癌轉(zhuǎn)移。阿立塞替是一種口服極光激酶 A 抑制劑，在一項(xiàng)多國臨床二期研究中發(fā)現(xiàn)其總緩解率和疾病控制率分別為 21%和 45%，疾病進(jìn)展時(shí)間僅2.6月，53%的患者出現(xiàn) 3~4 級(jí)藥物不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少(37%)、貧血(12%)、白細(xì)胞減少(12%) 和血小板減少(8%)。非小細(xì)胞肺癌目前靶向藥物研究集中表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、ALK 重排患者和不存在 EGFR/ALK 異?；蛲蛔儬顟B(tài)未知的患者。EGFR 突變已被大約存在于 10%~15%的白種人肺腺癌患者中，其中大部分不吸煙。在亞洲人中，EGFR 突變的頻率高三倍，最常見的 EGFR 突 變是第 19 外顯子缺失(del19)和第 21 外顯子 L858R 替換(分別為 45%~82%和 30%)，它們通常稱為致敏突變，因?yàn)樗鼈冑x予酪氨酸激酶抑制劑(TKIS)敏感性。
制備 [1-2]
方法1：以4-氨基:-2-甲氧基苯甲酸酯為原料，通過與氨基腈反應(yīng)得到中間體4-胍-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(VI)；以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮為原料，通過重氮化、鹵代和醚化制備得到中間體1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(VII)；中間體(VII)通過Heck烷基化反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)得到中間體(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(VIII)，中間體 (VIII)與DMF-DMA縮合得到(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(IX)，中間體(IX)與中間體(VI)縮合得到阿立塞替(I)。
方法2：一種阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:備方法：
該制備方法包括如下步驟：3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)與乙腈發(fā)生 加成反應(yīng)生成中間體1，3-二氫-1-羥基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-異苯并呋喃-1-乙腈(III)；中間體(III)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體3-{[1-(4- 氯苯基)-1’-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亞甲基]-3-氧雜丙腈(IV)；中間體 (IV)與4-胍-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(VI)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成中間體4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1’-(2-氟 -6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；中間體(V)依次經(jīng)過還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)及環(huán)合反應(yīng)得到阿立塞替(I)。
方法3：一種阿立塞替(Alisertib，4-[[9- 氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制:備方法，
該制備方法包括如下步驟：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亞甲基]-1-(2-氟-6-甲 氧基苯基)-3H-苯并[C]氮雜卓-5-(4H)-酮(II)和鹽酸胍發(fā)生縮合環(huán)合反應(yīng)生成2-氨基-9-氯-7-(2- 氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓(III)，2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯 基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮雜卓(III)與4-鹵素-2-甲氧基苯甲酸(IV)進(jìn)行取代反應(yīng)制得阿立 塞替(I)。
主要參考資料
[1] CN201310316251.6 阿立塞替的制備方法
[2] CN201310316151.3 阿立塞替的制備方法
[3] Yang Z, Lin C. Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy[J]. 2018.