背景及概述^[1]

L-天冬氨酸- beta -甲酯鹽酸鹽中文別名L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽、L-天冬氨酸-4-甲酯鹽酸鹽。L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。

應用^[1]

L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽可用作醫(yī)藥化工合成中間體。其應用局如下，可用于制備L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯。L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯可以作為合成L-天冬氨酸衍生物的中間體，或作為手性源用于大量有機化合物或藥物的合成。目前的一種方法以L-天冬氨酸-α-芐酯為起始原料，以甲醇為溶劑，與二氯亞砜反應制得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯；但原料L-天冬氨酸-α-芐酯價格昂貴，且反應條件為酸性，容易與甲醇發(fā)生酯交換反應。有實驗采用的技術方案為：以L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽為原料，依次經(jīng)過與二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保護反應，與芐溴的酯化反應以及脫叔丁氧羰基保護的反應得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯。成本低廉，反應條件溫和，后處理工藝簡便，易于操作，既適合適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，又適合實驗室小量制備。具體合成工藝路線如下(其中Boc為叔丁氧羰基)：

所述的叔丁氧羰基保護反應為：以L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽為原料，在堿存在的條件下，在有機溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應；反應結束后減壓脫溶，然后加入HCl水溶液調pH至2～3，再加入石油醚提取反應中過量的二碳酸二叔丁酯(石油醚層棄去)，水相再用乙酸乙酯萃取，所得的有機相經(jīng)過鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，濃縮得到中間體N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯；L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯的摩爾比優(yōu)選為1∶1.5～2；所述的有機溶劑為甲醇或四氫呋喃，有機溶劑與L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽的質量比優(yōu)選為10～20∶1；所述的堿為三乙胺或碳酸氫鈉，堿與L-天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽的摩爾比優(yōu)選為 2～4.5∶1。所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯與芐溴的酯化反應為：在堿的存在下，在有機溶劑中，中間體N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯與芐溴反應；反應結束后，緩慢加入三甲胺鹽酸鹽，攪拌半小時后過濾，濾液加水和乙酸乙酯洗滌、萃取，有機相再經(jīng)過鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到中間體N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1- 芐酯；N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯與芐溴的摩爾比優(yōu)選為1∶1～3；有機溶劑為乙腈、DMF、丙酮中的任意一種，有機溶劑與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯的質量比優(yōu)選為10～30∶1；所述的堿為碳酸鉀或三乙胺，堿與N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯的摩爾比優(yōu)選為2～3∶1。所述的脫叔丁氧羰基保護的反應為：往N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯的粗品中，加入鹽酸和二氧 六環(huán)的混合物或者50％的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，室溫攪拌反應6～24小時，N-Boc-L-天冬氨酸-4- 甲酯-1-芐酯與鹽酸和二氧六環(huán)的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩爾比優(yōu)選為1∶4～20；反應結束后，常規(guī)后處理，加堿游離得到產(chǎn)品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯。

主要參考資料

[1] CN201110271634.7一種L-天冬氨酸-4-甲酯-1-芐酯的合成方法