背景及概述[1][2]
近年來，過敏性反應(yīng)等變態(tài)型疾病的發(fā)病率不斷增加，抗組胺藥的市場需求也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢?？菇M胺類藥物的發(fā)展經(jīng)歷了代與第二代，以及第二代產(chǎn)品的改良過程。其在臨床得到了廣泛應(yīng)用，臨床用藥也日漸成熟。在全球范圍內(nèi)，部分抗組胺藥物面臨著專利到期，已經(jīng)作為通用名被大量生產(chǎn)。在抗組胺藥更新?lián)Q代的新形勢下，急需加快對抗組胺類藥物新品的開發(fā)，如對氯雷他定和地洛他定的學(xué)術(shù)推廣，以及新型產(chǎn)品研制方面的比拉斯定和貝他斯定。
其產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也需要進(jìn)一步調(diào)整和完善，這也導(dǎo)致了各國藥物企業(yè)在治療抗過敏性疾病的產(chǎn)品的生產(chǎn)和新產(chǎn)品上市方面的競爭更為激烈，這會進(jìn)而加快抗組胺類藥物市場前進(jìn)的步伐。過敏性疾病發(fā)病率在近幾年不斷的上升導(dǎo)致了抗組胺類藥物的用藥量也逐漸增多抗組胺類藥物的品種結(jié)構(gòu)也逐漸完善。國內(nèi)的 22個重點(diǎn)城市樣本用藥醫(yī)院在2008 年中，進(jìn)入藥物學(xué)會統(tǒng)計中心系統(tǒng)的抗組胺類藥物為 20 種以上，使用金額高達(dá) 2.47 億元，比上一年同期提高了 21.23%。但分析國內(nèi)抗組胺藥物的市場，其在整體藥物市場中僅占到 0.42%，相比國外仍有很大差距。
鹽酸依匹斯汀藥物由日本 Boehringer Ingelheim 和 Sankyo 公司研發(fā)，于 1994 年以Alesion(愛理勝)為商品名在日本上市，是一種可以口服的第二代抗組胺藥。1997 年相繼在墨西哥、韓國和比利時上市。2000 年 6 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)德國勃林格殷格翰公司（Nippon Boehringer Ingelheim）的鹽酸依匹斯汀進(jìn)入中國藥品市場。重慶凱林制藥在 2004 年獲準(zhǔn)生產(chǎn)鹽酸依匹斯汀，在其之后北京朗依制藥公司也獲準(zhǔn)生產(chǎn)依匹斯汀。
規(guī)格[3]
10mg
用法用量[3]
（1）過敏性鼻炎：成人，口服本品一次10～20mg（1-2粒），一日一次?；虬床∏樽襻t(yī)囑服用。
（2）蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥、銀屑病、支氣管哮喘通常成人口服本品一次20mg（2粒），一日一次?；虬茨挲g，癥狀遵醫(yī)囑服用。
應(yīng)用[2]
鹽酸依匹斯汀適應(yīng)癥非常廣泛，不僅適用于皮膚過敏類的皮膚生理過敏反應(yīng)，同時對過敏性支氣管哮喘以及過敏性鼻炎都有良好的治療效果。依匹斯汀藥品對 H1受體擁有高度選擇性和特異親和力，在多重機(jī)制的相互作用下，能迅速、徹底的消去過敏病狀，并且沒有嗜睡等不良情況，抗過敏作用相比于傳統(tǒng)藥物更為強(qiáng)大。
經(jīng)過長期的臨床試驗(yàn)和觀察，依匹斯汀治療效果顯著，耐受性好，適應(yīng)范圍廣，心臟毒性低以及和其他藥物之間的相互作用少等顯著特征，在醫(yī)學(xué)界逐漸被接受并且在患者人群中的使用率也逐漸增高，成為平穩(wěn)增長的抗組胺藥物品種。在其他抗組胺藥物增長緩慢甚至出現(xiàn)負(fù)增長的趨勢下顯得尤為突出。
藥理作用 [3]
本品為組胺H1受體拮抗劑。本品對組織胺、白三烯C4、PAF、5-羥色胺有抑制作用，并能抑制組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)A（SRS-A）化學(xué)介質(zhì)的釋放。由于本品化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，本品難以通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體拮抗作用弱。
毒理研究[3]
重復(fù)給藥：據(jù)文獻(xiàn)報道，大鼠連續(xù)給藥12個月，劑量為1、6和60mg/kg，大劑量組動物見血中甘油三酯含量減少。猴連續(xù)給藥12個月，劑量為1、8及60mg/kg，大劑量組動物有流涎、嘔吐、腹瀉現(xiàn)象。
生殖毒性：據(jù)文獻(xiàn)報道，大鼠妊娠前和妊娠初期給予依匹斯汀5、30、120 mg/kg/d，在120 mg/kg/d劑量下，動物都有攝食量的減少和體重增加的抑制，雄性動物睪丸重量相對增加，雌性動物出現(xiàn)發(fā)情期不規(guī)則及妊娠率明顯降低，對母體毒性無影響劑量為30 mg/kg/d。各劑量組對胎仔無明顯影響，對子代無影響劑量為120 mg/kg/d。
大鼠胎兒器官形成期給予依匹斯汀，劑量為5、35和200 mg/kg/d，大劑量組動物有5/23只動物死亡，死亡動物可見肺表面顏色改變及肺和心肌水腫，對胎仔無明顯影響，本試驗(yàn)對母體毒性無影響劑量為5 mg/kg/d，對子代無影響劑量為200 mg/kg/d。
家兔胎兒器官形成期給予依匹斯汀，劑量為5、15和75 mg/kg/d，大劑量組可見母體動物流產(chǎn)和吸收胎，存活胎仔數(shù)明顯減少，本試驗(yàn)對母體及子代無影響劑量為15 mg/kg/d。大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期給予依匹斯汀，劑量為5、30和120 mg/kg/d，120 mg/kg/d組母體動物攝食量減少，但對分娩、哺育未見明顯影響，對子代的發(fā)育、形態(tài)分化、機(jī)能活動及繁殖能力未見明顯影響，本試驗(yàn)對母體動物無影響劑量為30 mg/kg/d，對子代無影響劑量為120 mg/kg/d。
藥代動力學(xué)[3]
健康成人口服鹽酸依匹斯汀20mg，1.9小時達(dá)血藥峰值濃度，血漿濃度消除半衰期為9.2小時。健康成人口服給藥吸收率約為40%，生物利用度約為39%；健康成人口服或靜脈給藥，尿或糞便提取物中的放射性均為原形物，代謝物的總量很少。健康成人口服給藥尿中及糞便中排泄率分別為25.4%、70.4%。
不良反應(yīng)[3]
（1）過敏癥：當(dāng)出現(xiàn)皮疹或偶見蕁麻疹、瘙癢、瘙癢性紅斑時，應(yīng)停止用藥。
（2）精神神經(jīng)系統(tǒng)：偶見困倦、倦怠感、頭痛。
（3）消化系統(tǒng)：胃腸功能紊亂或消化不良。
（4）肝臟：可見AST、ALT升高，偶見ALP、總膽固醇升高和黃疸。
（5）腎臟：偶見蛋白尿出現(xiàn)。
（6）循環(huán)系統(tǒng)：心悸。
（7）呼吸系統(tǒng)：偶見呼吸困難、咳痰困難、鼻塞等。
（8） 血液：罕見白細(xì)胞數(shù)增多。
注意事項(xiàng)[3]
（1）長期接受類固醇類藥物治療的患者在開始服用本品時，應(yīng)適當(dāng)減少類固醇類藥物的服用量。
（2）大多數(shù)服用本品的患者可以駕駛或完成需精神集中的工作。但對于藥物反應(yīng)敏感的人群，建議服藥后不進(jìn)行駕駛或操縱精密機(jī)器。
（3）本品和支氣管擴(kuò)張劑、類固醇類藥物等不同，不是快速減輕哮喘發(fā)作和癥狀的藥物，所以在用于支氣管哮喘的治療時應(yīng)對患者作出必要說明。
（4）置于兒童不易取到處。
藥物相互作用[3]
與合成抗菌藥物等其它藥物合用未見特殊情況
制備 [2]
方法1：以6-氯甲基嗎吩烷啶為原料，首先與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽取代、鈀碳加氫、水合肼肼解、溴化氰環(huán)合四步反應(yīng)合成依匹斯汀。該方法步驟少，氨基的引入采用氨基保護(hù)試劑取代再脫保護(hù)基的方法。
方法2：氨基保護(hù)產(chǎn)物是鹽酸依匹斯汀的重要中間體。以它為原料，先用金屬硼氫化鈉還原再在酸性或堿性條件下水解得到依匹斯汀。該工藝中脫保護(hù)基和碳氮雙鍵的還原采用“一鍋法”，無需將產(chǎn)品進(jìn)行分離、純化，可免去后處理帶來
的消耗和污染，提高了產(chǎn)品收率，是一種環(huán)境友好的“一鍋法”反應(yīng)。但用硼氫化鈉還原采用甲醇作溶劑，原料溶解度低，反應(yīng)不完全，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的收率和純度低，仍需進(jìn)一步的改進(jìn)。
方法3：采用由 :6-氯甲基嗎吩烷啶直接氨化再還原的方法引入氨基。該方法步驟少，但氨化產(chǎn)物化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，無法長時間存放，在后處理過程中難以分離，增加了操作難度，致使產(chǎn)品純度不高。使用硼氫化鈉還原碳氮雙鍵，工業(yè)上可行，但通入氨氣進(jìn)行氨化在工業(yè)上無法定量，操作繁瑣，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
方法4：以 6-氯-11-H-二苯并[b,e]氮雜卓為原料，經(jīng)取代、還原、環(huán)合、成鹽制得，該工藝路線短，但氨基的引入用到劇毒物質(zhì)氰化鈉和價格昂貴的氫化鋁鋰，在生產(chǎn)上有一定的危險性，并且生產(chǎn)成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
方法5：以 6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓為原料，先在 DMSO 溶液中發(fā)生取代反應(yīng)得到氰基，經(jīng)與氫化鋁鋰還原為氨基，所得產(chǎn)品為黃色油狀物，加入的富馬酸析出固體即為其富酸鹽，將富馬酸鹽游離后在乙醇中與溴化氰環(huán)合制得依匹斯汀，其粗品加甲醇懸浮，在乙醚溶液加鹽酸成鹽得鹽酸依匹斯汀。該工藝相較于其他工藝的特殊之處在于采用富馬酸進(jìn)行精制，將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽，提高了產(chǎn)品的純度，該方法適合放大規(guī)?；a(chǎn)，值得實(shí)際應(yīng)用。
方法6：以蒽醌為起始原料，首先與疊氮化鈉發(fā)生插入反應(yīng)制:得內(nèi)酰胺中間體，接著在鈀碳催化下通入氫氣選擇性還原，得到的中間體存在互變異構(gòu)
體，其互變異構(gòu)體可以看作烯醇結(jié)構(gòu)。然后與三氯氧磷發(fā)生氯代反應(yīng)，接著用氰化鈉取代，并在氫化鋁存在下將氰基還原為氨基，最后采用溴化氰咪唑成環(huán)得到依匹斯汀。
方法7：以 2-芐基苯胺為原料，首先與氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，再在脫水劑三氯氧磷和多聚磷酸存在下酰胺脫水環(huán)合得到中間體 6-氯甲基嗎吩烷啶；與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)鈀碳加氫、水合肼肼解、溴化氰環(huán)合三步反應(yīng)合成依匹斯汀。
主要參考資料
[1] 鹽酸依匹斯汀治療急性蕁麻疹起效時間及安全性評價
[2] 鹽酸依匹斯汀的合成工藝研究
[3] 鹽酸依匹斯汀說明書