背景及概述^[1,2]    

組蛋白甲基化是繼乙?；芯恐蟮挠忠粺狳c(diǎn)核小體組蛋白尾部賴氨酸殘基的甲基化反應(yīng)是由一類具有)結(jié)構(gòu)域的蛋白酶催化的新近研究發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)域有一個新的蛋白質(zhì)折疊和支架與這類酶結(jié)合底物及其催化活性密切相關(guān)這類酶與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)深入研究其結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系有助于最終解開基因精細(xì)調(diào)控的奧秘。

組蛋白N端氨基酸末端的氨基酸殘基和其他一些氨基酸殘基的側(cè)鏈可發(fā)生多種共價修飾如乙?；谆姿峄嗑跘DP糖基化等這些修飾可影響組蛋白與DNA雙鏈的親和性而改變?nèi)旧|(zhì)的疏松或凝集狀態(tài)還可以影響與染色質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)因子的親和性影響識別特異的DNA序列的轉(zhuǎn)錄因子與之相結(jié)合的能力對基因表達(dá)調(diào)控具有類似DNA遺傳密碼的作用故被稱作組蛋白密碼。

組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶ＤＯＴ１Ｌ 抑制劑分子水平高通量篩選模型的建立^[2]

組蛋白的共價修飾主要發(fā)生在賴氨酸（Ｋ）和精氨酸（Ｒ）殘基上，包括甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等，是一種重要的表觀遺傳調(diào)控作用機(jī)制．賴氨酸的甲基化和去甲基化在組蛋白修飾中尤為常見，主要由組蛋白去甲基化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅｍｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ，ＨＤＭ）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移-（ｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＨＭＴ）共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)組蛋白的甲基化水平Ｗ。

大量研究表明：組蛋白的共價修飾作用參與眾多基因的表達(dá)調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞生長發(fā)育，調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝，參與相關(guān)疾病腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程，在表型和基因型之間承載著重要的橋梁作用類端粒沉默干擾體ｌ（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒｏｆｔｅｌｏｍｅｒｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｇ１－ｌｉｋｅ，Ｄ０Ｔ１Ｌ）是一種作用在組蛋白Ｈ３第７９位賴氨酸（Ｈ３Ｋ７９）上的甲基轉(zhuǎn)移酶，是目前所知在酵母菌和哺乳動物體內(nèi)唯一作用于該位點(diǎn)的甲基轉(zhuǎn)移酶Ｄ０Ｔ１Ｌ不含大部分甲基轉(zhuǎn)移酶所共有的在進(jìn)化上極端保守的ＳＥＴ結(jié)構(gòu)域。

除了調(diào)控某些基因的轉(zhuǎn)錄激活程序以外，Ｄ０Ｔ１Ｌ還參與ＤＮＡ的修復(fù)、細(xì)胞的生長分化以及細(xì)胞周期的調(diào)控等在體內(nèi)條件下，ＤＯＴ１Ｌ的敲除將導(dǎo)致小鼠胚胎致死．Ｄ０Ｔ１Ｌ在小鼠胚胎干細(xì)胞的生長發(fā)育過程、心腦血管的發(fā)生和發(fā)展過程以及胚胎軟骨組織的形成中都發(fā)揮著重要作用大童研究結(jié)果表明：由Ｄ０Ｔ１Ｌ催化調(diào)控的Ｈ３Ｋ７９位點(diǎn)單，雙甲基化程度的異常與重組型混合系白血?。ǎ恚椋澹洌牐欤椋睿澹幔纾澹牐欤澹酰耄澹恚椋幔牐停蹋蹋┑陌l(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)！

在重組型ＭＬＬ細(xì)胞中，染色質(zhì)的異常轉(zhuǎn)位導(dǎo)致ＭＬＬ基因與其融合伴侶（ＡＦ４，ＡＦ９或ＡＦ１０）發(fā)生融合，使Ｄ０Ｔ１Ｌ異常聚集，促進(jìn)了Ｈ３Ｋ７９位點(diǎn)的高度甲基化，導(dǎo)致諸如Ｈ０ＸＡ９和ＭＥＩＳ１的癌基因過量表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的惡性增殖重組型ＭＬＬ可以發(fā)展成急性髄性白血?。ǎ幔悖酰簦澹崳姡恚澹欤铮悖簦椋悖牐欤澹酰耄澹恚椋?，ＡＭＬ）或者急性淋巴細(xì)胞白血?。ǎ幔悖酰簦澹牐欤恚穑瑁铮猓欤幔螅簦椋悖牐欤澹酰耄澹恚椋?，ＡＬＬ），表明Ｄ０Ｔ１Ｌ是潛在的白血病治療靶點(diǎn)間．基于計算機(jī)水平的輔助測試新技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，極大地提高了靶點(diǎn)藥物篩選的時效性和可靠性。

參考文獻(xiàn)

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[2] 徐威，蘇明波，周宇波．組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L抑制劑分子水平高通量篩選模型的建立[J]．上海大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2018，24（01）：126-133．