背景及概述[1-3]
糖原合成酶激酶3(GSK-3和GSK-3)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它能作用于多種底物，參與細(xì)胞增殖與存活糖原代謝和自噬等調(diào)控免疫組化研究發(fā)現(xiàn)GSK-3的兩個(gè)亞型中，GSK-3主要在雄激素依賴性前列腺癌表達(dá)增強(qiáng)，而GSK-3則在雄激素非依賴前列腺癌中表達(dá)升高，且GSK-3參與雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控和體內(nèi)前列腺癌的生長動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)氯化鋰等GSK-3特異性抑制劑對前列腺癌異植瘤生長具有顯著抑制作用GSK-3抑制劑有可能作為晚期前列腺癌的輔助治療藥物。
GSK-3是一種普遍存在于各種真核生物細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶在人類GSK-3由2個(gè)不同基因編碼GSK3A(GSK-3，Mr51000)和GSK3B(GSK-3，Mr47000)2個(gè)亞型，它們在激酶活性區(qū)域有97%的序列同源性;同時(shí)GSK-3的N末端有一個(gè)延長的富含甘氨酸的序列另外，在腦組織中發(fā)現(xiàn)有GSK-3的剪切變異體，其激酶活性區(qū)含有13個(gè)氨基酸的插入序列盡管GSK-3和GSK-3這2種亞型含有共同的作用底物，但其表達(dá)模式及參與的細(xì)胞功能并不完全相同。
GSK- 3 的功能調(diào)控[2]
有多種細(xì)胞機(jī)制調(diào)控GSK-3蛋白活性，包括:通過蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶B(PKB)核糖體S6激酶(p90ＲSK和p70S6K)磷酸化絲氨酸殘基(-S21/-S9)從而抑制其活性;通過促分裂原活化蛋白激酶(p38)作用于其末端(Thr390)使其磷酸化而失活;通過細(xì)胞外信號調(diào)控激酶EＲK磷酸化蘇氨酸(-S43)，進(jìn)一步由p90ＲSK磷酸化S9;通過其自身Src家族成員Fyn PYK2 ZAK1作用于催化區(qū)域的酪氨酸殘基(GSK-3Y279和GSK-3Y216)達(dá)到激活GSK-3的作用;底物的預(yù)磷酸化從而借底物的磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)GSK-3。
參與多種亞細(xì)胞定位能，與多種不同的蛋白復(fù)合物相互作用GSK-3和GSK-3有些情況下起著同樣的調(diào)控作用，有時(shí)其作用又是截然相反的磷酸化的GSK-3S21和GSK-3S9N末端通過占據(jù)底物結(jié)合位點(diǎn)，行使偽底物的作用，因此，GSK-3N端磷酸化可能對非底物型靶標(biāo)沒有效果另外，已有研究證明GSK-3(和)能作用于不同的亞細(xì)胞部位，或與不同蛋白復(fù)合物相結(jié)合，通過與不同信號分子或特殊信號通路的底物相結(jié)合發(fā)揮不同的功能例如，當(dāng)與APC-Axin-GSK-3復(fù)合物和AMPK-AKT-GSK-3等復(fù)合物相結(jié)合，則N端的磷酸化對于激酶的活性并沒有影響。
圖 1 GSK3 激活途徑
GSK-3在前列腺癌中的表達(dá) [2]
早期研究結(jié)果顯示GSK-3大量表達(dá)與多種惡性腫瘤的進(jìn)展成正相關(guān)，如結(jié)腸癌膀胱癌肝癌宮頸癌和甲狀腺癌最近的研究表明，高水平的GSK-3蛋白(磷酸化的酪氨酸-Y279/-Y216)和多種癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)，如肺癌(41%)胃癌(44%)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(55%)在大多數(shù)惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞核GSK-3蛋白堆積，如結(jié)腸癌(39%)胰腺癌(51%)膀胱癌(62%非浸潤性膀胱癌或91%的浸潤性膀胱癌)腎腫瘤(91．89%)相比之下，在乳腺癌中42．7%樣品發(fā)現(xiàn)GSK-3S9失活性磷酸化，并與不良預(yù)后有顯著的相關(guān)性值得一提的是，通常在免疫組化中運(yùn)用的GSK-3(-Y279/-Y216)抗體也能識別非特異性核抗原因此，對這些研究結(jié)果的分析需謹(jǐn)慎。
GSK-3抑制劑在前列腺癌治療中的應(yīng)用 [2]
目前已報(bào)道了大量的GSK-3抑制劑，包括天然化合物小分子多肽和小分子合成藥物GSK-3抑制劑可分為ATP競爭性和非競爭性2種通常大多數(shù)ATP結(jié)合位點(diǎn)，也是其他酶的結(jié)合位點(diǎn)，所以ATP競爭性抑制劑的特異性較弱，而非ATP競爭性化合物具有更強(qiáng)的特異性盡管大多數(shù)ATP競爭性抑制劑并沒有應(yīng)用到臨床，但也還在積極的探索中。
如禮來公司LY2090314抑制劑已經(jīng)完成了期臨試驗(yàn)，吉西他濱的期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中(NCT01632306)TDZD-8是個(gè)非ATP競爭性GSK-3抑制劑，其二代藥物Tideglusib具有不可逆性抑制特性，目前在臨床上應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性變疾病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TDZD-8治療小鼠皮下前列腺癌異植瘤能顯著抑制其生長。
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