背景及概述[1] [2] [3]
吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝的關(guān)鍵酶,是潛在的腫瘤免疫治療藥物靶點。目前已有至少10個IDO1小分子抑制劑進(jìn)入臨床研究。本文將根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)類型,對代表性IDO1小分子抑制劑的結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行綜述，希望能夠?qū)DO1小分子抑制劑的研究提供啟示。
吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）的結(jié)構(gòu)[1]
2006年,IDO1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)(2D0T、2D0U)首次被報道,揭示了IDO1蛋白結(jié)合腔的特征,為理性分子設(shè)計提供了依據(jù)。IDO1是一種含亞鐵血紅素的雙加氧酶,包括兩個結(jié)構(gòu)域。其中大的結(jié)構(gòu)域是由13個α-螺旋(G-S)和兩個310螺旋組成的全螺旋結(jié)構(gòu)域。4個長螺旋(G、I、Q、S)與血紅素平面大致平行,并與其他3個短螺旋(K、L、N)共同構(gòu)成了血紅素結(jié)合口袋(圖1A)。
圖1A和圖1B
螺旋Q中的His346的咪唑是血紅素中鐵離子的內(nèi)源性配體,在第五配位位置與鐵離子絡(luò)合(圖1B)。小的結(jié)構(gòu)域在血紅素的遠(yuǎn)側(cè),由6個α-螺旋(A～F)、兩個短β-折疊和3個310螺旋構(gòu)成,位于血紅素鐵離子第六配位位置的上方,覆蓋血紅素口袋的頂部(圖1A)。由IDO1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)(圖1B)可以看出,IDO1結(jié)合腔包括A、B兩個結(jié)合口袋,其中A腔位于鐵離子第六配位位置上方,是由Ala264、Gly262、Tyr126、Val130、Cys129、Phe163和Phe164等氨基酸構(gòu)成的疏水性口袋,B腔位于開口處,由Phe226、Phe227、Arg231、Ile354和Leu384等氨基酸構(gòu)成。
氨基酸突變實驗表明,His346、Asp274、Phe226、Phe227、Arg231是IDO1蛋白的關(guān)鍵氨基酸,與蛋白的穩(wěn)定性、催化活性和底物識別有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)將Asp274突變成Ala時,會影響IDO1的催化活性[5],這是由于Asp274與Arg343形成鹽橋,而Arg343位于血紅素卟啉環(huán)附近與6位丙酸基形成氫鍵從而穩(wěn)定血紅素。Phe226、Phe227、Arg231通常與配體形成π-π或者陽離子-π相互作用,從而對IDO1的催化活性和底物識別產(chǎn)生影響。Ser167Ala的突變實驗表明,Ser167既不位于底物識別區(qū),也不會影響酶的催化活性[4],然而許多晶體結(jié)構(gòu)都證實,Ser167會與配體形成氫鍵作用,是IDO1結(jié)合口袋的關(guān)鍵氨基酸[6,7]。
生物學(xué)功能[1]
IDO1是色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝的限速酶,是代謝途徑的步。如圖2所示,在IDO1的催化下,色氨酸中吡咯環(huán)發(fā)生氧化裂解,生成N-甲酰犬尿氨酸,經(jīng)犬尿氨酸甲酰胺酶去甲酰化生成犬尿氨酸,在犬尿氨酸酶的催化裂解下生成鄰氨基苯甲酸,隨即轉(zhuǎn)化為2-氨基黏康酸、2-吡啶甲酸和喹啉酸,喹啉酸在磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用下生成NAD+。IDO1通過催化色氨酸的氧化裂解反應(yīng),調(diào)控體內(nèi)色氨酸及代謝產(chǎn)物的水平,發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。
圖2 IDO1的催化
腫瘤免疫治療[2]
腫瘤免疫治療通過重新啟動腫瘤中的免疫細(xì)胞,恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制腫瘤發(fā)展,是近年來腫瘤領(lǐng)域革命性的突破。但以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療藥物一直存在著響應(yīng)率低的問題,很大程度上限制了這一療法的應(yīng)用。IDO1抑制劑的發(fā)展使得免疫治療應(yīng)答率有了大幅度的改善,助力研究人員在攻克癌癥的道路上加速前行。相信隨著基礎(chǔ)研究的繼續(xù)深入和臨床試驗的同步結(jié)合IDO1相關(guān)研究成果會為更多的腫瘤患者帶來希望。
參考文獻(xiàn)
[1] 杜婷婷，來芳芳，陳曉光．吲哚胺2,3-雙加氧酶1在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展[J]．藥學(xué)學(xué)報，2018，53（08）：1272-1279．
[2] 張心苑，崔國楠，徐柏玲．吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO1抑制劑的研究進(jìn)展[J]．藥學(xué)學(xué)報，2018，53（11）：1784-1796．
[3] 張曼，劉思言，賴唐敏，等．新型吲哚胺2,3-雙加氧酶1抑制劑的合成及活性研究[J]．中國藥物化學(xué)雜志，2018，28（01）：8-14．