背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶組合形式的不同，可分為吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 種不同的結(jié)構(gòu)。吡咯與吡啶類化合物經(jīng)環(huán)化作用而形成具有吡咯并吡啶或結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)化合物，均顯示出潛在的生物活性，很多新的活性中間體繼而又成為藥物合成中的重要原料，設(shè)計(jì)并創(chuàng)新合成生物活性優(yōu)良、毒副作用小的藥物，總是有機(jī)合成和藥物研究開發(fā)者們共同關(guān)心和極感興趣的研究課題。該類衍生物存在于 ASP3627、Mappicine、Vemurafenib等生物堿中，可用作 LRRK2 抑制劑、MPS1 抑制劑、JAK1 抑制劑、Met 激酶抑制劑等。N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺，CAS號(hào)：300586-90-7，分子式：C14H11N3O，分子量：237.257，是一種重要的醫(yī)藥中間體。

制備

有專利報(bào)道了構(gòu)架這種雙環(huán)母體結(jié)構(gòu)的方法，以2, 3-二羧酸吡啶為原料，經(jīng)酯化、還原、氯化，然后用氫化鈉和對(duì)甲苯磺酰胺進(jìn)行環(huán)合。本文以2-(2-溴-5-硝基吡啶-4-yl)-N,N-二甲基乙基-1-氨基為原料，經(jīng)氫化鈉和對(duì)甲苯磺酰胺進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合制備5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶，經(jīng)重氮化制備5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶，最后與苯酰氯反應(yīng)制備目標(biāo)化合物N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺合成反應(yīng)式

將化合物5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶、苯酰氯、碳酸鉀混合，加入乙腈 (50 mL)，加熱至 80 ℃反應(yīng) 2 h，薄層色譜分析顯示反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，過濾，減壓蒸干，硅膠柱層析純化，得N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺。

取潔凈燒杯，加入180 mL四氫呋喃溶液，稱取5-氨基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶溶于四氫呋喃，溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的苯酰氯四氫呋喃中（已裝入潔凈的三口反應(yīng)瓶），立即有固體析出，加完后在 35 ℃ 繼續(xù)攪拌4小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。等反應(yīng)完成，反應(yīng)液冷卻后，再向反應(yīng)中加400 mL 冰水，使產(chǎn)物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無水丙酮重結(jié)晶，得到N-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基苯甲酰胺。

參考文獻(xiàn)

[1] Patent: US5807857 A1, 1998 ;