背景及概述[1]
4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是polo樣激酶(PLKs)抑制劑。polo樣激酶(PLKs)為在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過(guò)程中扮演重要角色的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在本領(lǐng)域的情況中公開了四種PLK，即PLK-1、PLK-2、PLK-3及PLK-4。PLK在真核細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)(例如哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有絲分裂過(guò)程的調(diào)節(jié))中起重要作用。特別是研究顯示PLK-1對(duì)于有絲分裂的調(diào)節(jié)起中心作用。PLK-1的過(guò)表達(dá)似乎與腫瘤細(xì)胞，包括癌癥密切相關(guān)(WO2004/014899)。PLK-1的過(guò)表達(dá)已被證實(shí)與多種類型的腫瘤相關(guān)，如非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢或乳頭癌、以及結(jié)腸直腸癌。
制備[1]
4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的合成方法如下：
將54.0克(0.52摩爾)D-2-氨基丁酸懸浮于540毫升甲醇中，在冰冷卻下，緩慢與132克(1.1摩爾)亞硫酰氯混合。將此混合物回流1.5小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘留油狀物與540毫升叔丁基甲基醚混合，將形成的無(wú)色結(jié)晶抽濾。產(chǎn)率：78.8克化合物Z3a(無(wú)色結(jié)晶)。
將74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩爾)環(huán)戊酮溶解于800毫升二氯甲烷中。在0℃下加入40.0克(0.49摩爾)醋酸鈉及150.0克(0.71摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，然后在環(huán)境溫度下將此混合物攪拌12小時(shí)，再加入500毫升20％碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取水相。合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸干。產(chǎn)率：85.8克化合物Z3b(淡黃色油狀物)。
將40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩爾)碳酸鉀懸浮于600毫升丙酮中，在冰冷卻下，與45.0克(0.23摩爾)2，4-二氯-5-硝基嘧啶的丙酮溶液200毫升混合。12小時(shí)后，再加入5.0克2，4-二氯-5-硝基嘧啶，并攪拌3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物蒸干，溶于800毫升乙酸乙酯及600毫升水中，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸干。產(chǎn)率：75.0克化合物Z3c(棕色油狀物)。
將100克化合物Z3c溶解于650毫升冰醋酸中，在70℃下分批加入20克鐵粉。將此混合物在70℃下攪拌1小時(shí)，再在100℃下攪拌1.5小時(shí)，然后趁熱通過(guò)硅藻土(kieselguhr)濾過(guò)。將此反應(yīng)混合物蒸干，溶于甲醇/二氯甲烷中，加于硅膠，并通過(guò)索氏萃取方式，用乙酸乙酯純化。除去溶劑，殘留物與甲醇一起攪拌。產(chǎn)率：30.0克化合物Z3d(淺棕色結(jié)晶)。
將25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩爾)碘甲烷置于250毫升二甲基乙酰胺中，在-10℃下，加入含3.8克(0.95摩爾)氫化鈉，所述氫化鈉為60％的礦物油分散體。在0℃下攪拌20分鐘，再在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，最后加冰。將反應(yīng)混合物蒸干，與300毫升水混合。將形成的沉淀抽濾，組合使用石油醚洗滌。產(chǎn)率：23.0克化合物Z3e(無(wú)色固體)。
將6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩爾)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸懸浮于90毫升乙醇及350毫升水中，與3.5毫升濃鹽酸混合，回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，殘留物與甲醇/乙醚攪拌，將形成的沉淀抽濾。產(chǎn)率：6.3克化合物Z3(淺褐色結(jié)晶)。
4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺按下述方法得到。
將0.15克化合物Z3，0.12克TBTU，0.12毫升DIPEA溶解于5毫升二氯甲烷中，在25℃下攪拌30分鐘。然后加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶，在25℃下將此混合物再攪拌2.5小時(shí)。再用水萃取該溶液，然后蒸干。將殘留物溶解于熱乙酸乙酯中，并自乙醚及石油醚中結(jié)晶。產(chǎn)率：0.025克的白色結(jié)晶。熔點(diǎn)：203℃初熔(asthebase)。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200580035272.4用于治療涉及細(xì)胞增殖的疾病的組合