納曲酮（naltrexone）是純的阿片類拮抗劑，自1984年美國食品和藥物管理局(FDA)批準納曲酮以來，納曲酮一直是治療酒精或阿片依賴患者的一種選擇。納曲酮除了戒毒癮作用以外，科研人員還發(fā)現(xiàn)了低劑量的納曲酮具有抗腫瘤作用。

納曲酮的抗腫瘤作用機制與抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路有關(guān)。我們知道，PI3K/AKT/mTOR信號通路調(diào)控細胞的增殖、遷移、存活和血管生成等基本功能，并在細胞對缺氧和能量消耗的反應中發(fā)揮重要作用。該信號通路的激活與癌癥的發(fā)生有關(guān)。當上游癌基因表達被擴增或突變時，PI3K/AKT/mTOR信號軸也被激活。其上游基因包括表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)。PI3K/AKT/mTOR在許多細胞系和小鼠異種移植模型中促進腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和耐藥。低劑量納曲酮在體內(nèi)外間接降低了PI3K、PAKT和mTOR的表達。因此，納曲酮可作為臨床抗腫瘤藥物抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路的佐劑。

低劑量納曲酮通過增加M1型巨噬細胞和激活Bax/Bcl-2/caspase-3/PARP通路抑制大腸癌進展并促進細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量納曲酮組裸鼠巨噬細胞標志物（F4/80、CD68)的表達明顯高于對照組(P<0.05)。此外，M1型巨噬細胞表型標志物(CD80)和細胞因子(腫瘤壞死因子-α)水平明顯高于對照組(P<0.05)。低劑量納曲酮可上調(diào)阿片生長因子受體(OGFr)和凋亡相關(guān)因子Bax、caspase-9、caspase-3和PARP的表達，下調(diào)Bcl-2、Survivin和Ki67的表達，從而促進腫瘤細胞凋亡。因此，可以推測低劑量納曲酮通過增加M1樣巨噬細胞水平，激活Bax/Bcl-2/caspase-3/PARP信號通路誘導凋亡，從而縮小腫瘤體積。

低劑量的納曲酮能夠通過干擾細胞信號和改變免疫系統(tǒng)來減少腫瘤的生長。它是一種阿片生長因子受體(OGFr)拮抗劑，OGF-OGFr軸是存在于人類癌細胞和組織中的一種抑制生物途徑，是低劑量納曲酮治療的靶點。

低劑量納曲酮與順鉑聯(lián)合使用，對腫瘤的發(fā)生有協(xié)同的抑制作用，同時增強了對DNA合成和血管生成的抑制作用。并且低劑量納曲酮聯(lián)合順鉑可減輕順鉑的毒性(如體重減輕)。低劑量納曲酮治療上調(diào)阿片生長因子(OGF)及其受體（OGFr）的表達。以往的組織培養(yǎng)研究表明，OGF是唯一具有抗卵巢癌細胞增殖活性的阿片肽，其作用由OGFr介導。因此，低劑量納曲酮間歇性阿片受體阻斷對卵巢癌增殖和腫瘤發(fā)生的共同點似乎與OGF-OGFr軸有關(guān)。這些臨床前數(shù)據(jù)可能提供一種無毒和有效的途徑相關(guān)治療，使卵巢癌患者受益。

阿片生長因子(OGF)是一種自分泌和旁分泌的多肽，它與OGF受體(OGFr)相互作用，抑制癌細胞的生長。OGF活性針對的是細胞周期的G0/G1期，沒有組織或器官的特異性。目前的研究表明，OGF-OGFr軸指向p21和細胞周期蛋白依賴性抑制激酶(CKI)通路。它延遲細胞從細胞周期的G1期過渡到S期，從而抑制DNA合成。最近的研究表明，OGF-OGFr軸在抑制不同類型的癌癥方面有功效，如胰腺癌，頭頸癌，卵巢癌，腎細胞癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，甲狀腺癌和肝細胞癌(HCC)。

來源： 大乘醫(yī)學資訊