背景及概述^[1][2]

埃索美拉唑(Esomeprazole)即(S)?奧美拉唑，化學名為：(S)?5?甲氧基?2?[[(4?甲氧基?3，5?二甲基?2?吡啶基)甲基]亞磺?；鵠?1H?苯并咪唑，可有效地抑制胃酸分泌，常用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。

藥理作用^[2]

藥效學特性埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。奧美拉唑的R-異構體和S-異構體具有相似的藥效學特性， 作用部位和機理埃索美拉唑為一弱堿，在壁細胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉化為活性形式，從而抑制該部位的H+／K+-ATP酶（質子泵），對基礎胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。

抑制胃酸的治療效果有臨床研究表明反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg 4周的愈合率約為78%，8周后為93%。埃索美拉唑20mg一日二次與適當?shù)目咕幬锫?lián)用治療一周后，幽門螺桿菌的根除率約為90%。一周根除治療后，對沒有并發(fā)癥的十二指腸潰瘍患者無需再單用抑酸劑作愈合潰瘍和消除癥狀的后續(xù)治療。 與抑制胃酸相關的其他效應使用抗酸藥物治療期間，胃酸分泌減少會導致血清胃泌素增高。在一些長期使用埃索美拉唑治療的患者中，觀察到嗜咯細胞(ECL細胞)的增多可能與血清胃泌素水平的增加相關。在長期使用抗酸藥物治療期間，有報道胃腺囊腫的發(fā)生率有一定程度的增多。這些反應是顯著地抑制泌酸后的生理性反應，其性質為良性，并視為可逆性的。

毒理研究^[2]

基于常規(guī)的多次用藥毒性、基因毒性和生殖毒性研究，臨床前的相關研究沒有顯示埃索美拉唑對人類有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究發(fā)現(xiàn)了胃的ECL細胞增生和類癌。在大鼠中對胃的這些效應是由于持續(xù)、顯著的高胃泌素血癥的結果。后者繼發(fā)于胃酸產(chǎn)生的減少，見于長期使用胃酸分泌抑制劑后的大鼠。

藥代動力學^[2]

吸收與分布埃索美拉唑對酸不穩(wěn)定，口服采用腸溶衣顆粒。體內轉化為R-異構體的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速，口服后約1～2小時血漿濃度達到高峰。單劑量40mg給藥后的絕對生物利用度為64%，而每日一次重復給藥后的絕對生物利用度為89%，20mg劑量的相應值分別為50%和68%。健康受試者穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積約為0.22L/kg體重。

埃索美拉唑的血漿蛋白結合率為97%。進食會延緩和降低埃索美拉唑的吸收，但對埃索美拉唑降低胃內酸度的效應無顯著影響。 代謝與排泄埃索美拉唑完全經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)代謝。埃索美拉唑的大部分代謝依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩余部分依靠另一特殊異構體CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者為血漿中的主要代謝物。以下的參數(shù)主要反映CYP2C19功能正常的個體，即快代謝者的藥代動力學特征?？傃獫{清除率在單次用藥后約為17L/h，多次用藥后約為9L/h。血漿消除半衰期在重復每日一次用藥后約為1.3小時。重復給藥后，埃索美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增大。這種增大是劑量依賴性的，并在多次用藥后導致非線性的劑量AUC關系。這種時間和劑量依賴性是由于首過代謝和機體總清除率降低所致，而造成這種降低的原因可能是埃索美拉唑和（或）其代謝物埃索美拉唑砜抑制了CYP2C19。

按每日一次給藥時，埃索美拉唑在兩次用藥期間從血漿中完全消除，沒有累積的趨勢。埃索美拉唑的主要代謝物對胃酸分泌無影響。西方人群中大約1～2%的個體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱為慢代謝者；而在亞洲人群，慢代謝者在人群中所占的比例約為13～23%。這部分個體的埃索美拉唑代謝可能主要由CYP3A4催化。每日一次埃索美拉唑40mg重復給藥后，慢代謝者的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)比具有活性CYP2C19的個體（快代謝者）高出近100%，平均血漿峰濃度增加約60%。 特殊患者人群埃索美拉唑在老年人(71～80歲)中的代謝沒有顯著性的變化。單劑給予埃索美拉唑40mg后，女性的血藥濃度-時間曲線下面積的平均值要超過男性約30%。每日一次重復給藥后未觀察到性別的差異。這些發(fā)現(xiàn)與埃索美拉唑的劑量無關聯(lián)。

在有輕中度肝功能損害的患者中，埃索美拉唑的代謝會減弱。嚴重肝功能損害的患者代謝率降低，可使埃索美拉唑的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)增大一倍。因此，嚴重肝功能損害的患者所使用的劑量不應超過20mg。每日用藥一次時埃索美拉唑或其主要代謝產(chǎn)物沒有累積的趨勢。在腎功能減退的患者中還沒有進行過類似的研究。由于腎臟只擔負埃索美拉唑的代謝物而不是原形藥物的排泄，因此腎功能損害的患者預期其埃索美拉唑的代謝不會發(fā)生變化。

臨床應用和適應癥^[2]

胃食管反流性疾病(GERD) 糜爛性反流性食管炎的治療、已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復發(fā)的長期維持治療、胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發(fā)。

用法用量^[2]

藥片應和液體一起整片吞服，而不應當咀嚼或壓碎。對于存在吞咽困難的患者，可將片劑溶于半杯不含碳酸鹽的水中（不應使用其他液體，因腸溶包衣可能被溶解），攪拌，直至片劑完全崩解，立即或在30分鐘內服用，再加入半杯水漂洗后飲用。微丸決不應被嚼碎或壓破。對于不能吞咽的患者，可將片劑溶于不含碳酸鹽的水中，并通過胃管給藥。重要的是應仔細檢查選擇的注射器和胃管的合適程度。

準備工作及使用指導如下：通過胃管給藥： 將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時需要50mI水，以防止管子被微丸堵塞。 立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 將注射器插入管，并保持此位置。 振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉注射器并振搖。（注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞）。 使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復此步驟，直到注射器中無液體。 如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復步驟5，向注射器中加入25ml水及5ml空氣，有時需要50ml水。胃食管反流性疾病(GERD) 糜爛性反流性食管炎的治療40mg每日一次，連服四周。

對于食管炎未治愈或持續(xù)有癥狀的患者建議再服藥治療四周。已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復發(fā)的長期維持治療20mg每日一次。 胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制沒有食管炎的患者20mg每日一次。如果用藥4周癥狀未獲控制，應對患者作進一步的檢查。一旦癥狀消除，隨后的癥狀控制可采用按需療法，即需要時口服20mg，每日一次。與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且 愈合與幽門螺桿菌相關的十二指腸潰瘍 預防與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發(fā)埃索美拉唑鎂腸溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500 mg，每日二次，共7天。

不良反應^[2]

在埃索美拉唑的臨床試驗中已確定或懷疑有下列不良反應，這些反應均沒有劑量相關性。在消旋體（奧美拉唑）的使用中曾觀察到下列不良反應，因而在埃索美拉唑的使用中也可能發(fā)生。

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常，嗜睡，失眠，眩暈?？赡嫘跃皴e亂，激動，易攻擊，抑郁和幻覺，主要存在于嚴重疾病患者。 內分泌：男子女性型乳房 胃腸道：口腔炎和胃腸道念珠菌病 血液學：白細胞減少癥，血小板減少癥，粒細胞缺乏癥，全血細胞減少癥。肝臟：腦?。ㄏ惹坝袊乐馗尾≌撸?；黃疸或非黃疸性肝炎；肝衰竭 肌肉骨骼：關節(jié)痛，肌無力和肌痛。 皮膚：皮疹，光過敏，多形性紅斑，史蒂文斯-約翰遜綜合征，中毒性上皮壞死，脫發(fā)。其他：不適。過敏反應，如：發(fā)熱，支氣管痙攣，間質性腎炎。多汗，外周水腫，視力模糊，昧覺障礙和低鈉血癥。

藥物相互作用^[2]

埃索美拉唑對其他藥物藥代動力學的影響對于那些吸收過程受胃酸影響的藥物，在埃索美拉唑治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少這些藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，埃索美拉唑治療期間酮康唑和依曲康唑的吸收會降低。埃索美拉唑抑制CYP2C19，后者為埃索美拉唑的主要代謝酶。

因此，當埃索美拉唑與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物（如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用時，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。特別是埃索美拉唑用于按需治療時，更應考慮這一點。合用埃索美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用埃索美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此，苯妥英治療期間，當合用或停用埃索美拉唑時，建議監(jiān)測苯妥英的血藥濃度。有臨床試驗表明，接受華法林治療的患者，合用埃索美拉唑40mg，凝血時間在可接受范圍內。

然而，上市后有報道，二者合用時，個別病例有臨床顯著性的國際標準化比率(INR)上升。因此，當開始合用或停用埃索美拉唑時，建議監(jiān)測華法林的血藥濃度。在健康志愿者中，合用埃索美拉唑40mg，可使西沙必利的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)增加32%，消除半衰期(t1/2)延長31%，但并不顯著性增高西沙必利的血漿蜂濃度。合用埃索美拉唑不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。（見【注意事項】）。

研究表明，埃索美拉唑對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學沒有臨床相關性的影響。 其他藥物對埃索美拉唑藥代動力學的影響埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝。埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素(500mg每日二次)合用，可使機體對埃索美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)加倍，但埃索美拉唑的劑量無需調整。 

注意事項^[2]

當出現(xiàn)任何報警癥狀（如顯著的非有意識的體重減輕、反復嘔吐、吞咽困難、嘔血或黑便），懷疑有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時，應排除惡性腫瘤，因為使用埃索美拉唑鎂腸溶片治療可減輕癥狀，延誤診斷。 長期使用該藥治療的患者（特別是使用1年以上者）應定期進行監(jiān)測。 應告知按需治療的患者，在其癥狀特征改變時與醫(yī)生聯(lián)系。在按需用藥治療時，應考慮由于埃索美拉唑血藥濃度的波動而可能產(chǎn)生的藥物相互作用(見[藥物相互作用])。

當埃索美拉唑用于根除幽門螺桿菌的治療時，應考慮三聯(lián)療法中所有成份的可能的藥物相互作用?？死顾厥荂YP3A4的有效抑制劑，因此當三聯(lián)療法的患者同時服用其它也經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，如西沙必利時，應考慮克拉霉素的禁忌和相互作用。 伴有罕見的遺傳性疾病，如果糖耐受不良，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的患者，不可服用本品。 腎功能損害腎功能損害的患者無需調整劑量。對于嚴重腎功能不全的患者，由于使用該藥的經(jīng)驗有限，治療時應慎重（見【藥代動力學】）。 肝功能損害輕到中度肝功能損害的患者無需調整劑量。對于嚴重肝功能損害的患者，埃索美拉唑鎂腸溶片的劑量不應超過20mg(見【藥代動力學】)。 對駕駛和使用機器能力的影響尚未觀察到這方面的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

無妊娠期使用埃索美拉唑的臨床資料可供參考。動物實驗未顯示埃索美拉唑對胚胎或胎兒發(fā)育有直接或間接的損害作用。用消旋混合物進行的動物實驗未顯示對妊娠、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。但給妊娠期婦女使用埃索美拉唑應慎重。尚不清楚埃索美拉唑是否會經(jīng)人乳排泄。也未在哺乳期婦女中進行過埃索美拉唑的研究，因此在哺乳期間不應使用埃索美拉唑鎂腸溶片。

兒童用藥^[2]

兒童不應使用埃索美拉唑，因沒有相關的臨床研究數(shù)據(jù)。    

老年用藥^[2]

老年患者無需調整劑量。

主要參考資料

[1] CN201110118797.1 埃索美拉唑的純化方法 

[2]埃索美拉唑鎂腸溶片說明書