甲磺酸艾日布林是一種合成的大田軟海綿素類似物，由衛(wèi)材公司研發(fā)，劑型為注射液，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
甲磺酸艾日布林，分子式為C41H63NO14S，分子量為826.01。
CAS號(hào)：441045-17-6
甲磺酸艾日布林是合成最為復(fù)雜的藥物之一，全合成需要60多步。合成路線中主要包含三個(gè)片段，如下圖所示：
需要特別指明的，原研公司尤其喜歡使用Nozaki-Hiyami-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)（有鏈接），該合成路線中共計(jì)用到4次。
1、片段1的合成：
以D-葡萄醛酸-3,6-內(nèi)脂（化合物1）為起始物料，先用丙酮保護(hù)鄰二羥基，再用磺酰氯將羥基氯代得到化合物2，用鈀碳/氫氣將氯還原得到化合物3，再用DIBAL-H將內(nèi)酯還原為半縮醛，緊接著與格式試劑反應(yīng)得到化合物4。化合物4經(jīng)Peterson反應(yīng)（鄰硅基羥基消除反應(yīng)）得到烯烴，后用芐溴將羥基保護(hù)得到化合物5，再經(jīng)烯烴氧化、苯甲?；Ｗo(hù)羥基得到化合物6，然后在路易斯酸催化下與烯丙基三甲基硅反應(yīng)得到化合物7。
化合物7的羥基經(jīng)斯文氧化成醛，后與甲基苯基砜縮合得到化合物8，再經(jīng)三甲基硅基碘脫芐基、三乙酰基硼氫化鈉還原烯烴、碳酸鉀脫苯甲?；玫交衔?，化合物9的鄰二羥基用2,2-二甲氧基丙烷保護(hù)，再用碘甲烷將另一羥基甲基化得到化合物10，酸性條件下脫丙酮叉、再用叔丁基二甲基硅基保護(hù)羥基得到化合物11，化合物11的烯烴經(jīng)臭氧氧化、再經(jīng)Lindlar催化劑和氫氣還原得到片段1。
2、片段2的合成：
化合物12的合成以2,3-二氫呋喃為原料，水合得到半縮醛，后與2,3-二溴丙烯反應(yīng)開環(huán)，后經(jīng)-TBDBS選擇性保護(hù)伯醇、手性拆分、-Ts保護(hù)仲醇得到化合物12。
化合物13的合成以光學(xué)純的環(huán)氧化物為起始物料，先與丙二酸酯縮合、脫羧得到內(nèi)脂化合物，再經(jīng)酯基α位的甲基化、Weinred酰胺化、末端烯烴氧化斷鍵成醛得到化合物13。
化合物12和化合物13在手性配體和氯化亞鉻、催化量氯化鎳共同作用下，發(fā)生Nozaki-Hiyami-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)（雙金屬催化醛氧化還原為醇的反應(yīng)）得到化合物14，后用硅膠處理發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物15，化合物15的Weinred酰胺與甲基格式試劑反應(yīng)得到化合物16。
化合物16在六甲基二硅基胺基鉀和N-苯基雙（三氟甲磺酰亞胺）作用下得到三氟甲磺酸酯，后在鹽酸作用下脫羥基保護(hù)基得到化合物17，經(jīng)制備液相純化得到手性化合物18，再經(jīng)叔戊?；x擇性保護(hù)伯醇得到化合物19，最后將仲醇用甲磺酸基保護(hù)得到片段2
3、片段3的合成：
片段3的合成是以L-甘露糖酸-1,4-內(nèi)脂（化合物20）為起始物料，先用環(huán)己酮保護(hù)兩對(duì)鄰二羥基得到化合物21，接著用DIBAL-H將內(nèi)酯還原為縮醛、后經(jīng)Wittig反應(yīng)得到化合物22，化合物22經(jīng)四氧化鋨氧化、水解關(guān)環(huán)、羥基乙?；玫降玫交衔?3。
化合物23在路易斯酸催化下先形成氧鎓離子，然后被末端烯烴進(jìn)攻、同時(shí)TMS離去變?yōu)殡p鍵得到化合物24，化合物24在芐基三甲基氫氧化銨作用下脫除乙?；P(guān)環(huán)得到化合物25，后經(jīng)高碘酸氧化鄰二醇得到化合物26。
化合物26與烯基溴發(fā)生Nozaki-Hiyami-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物27，在醋酸作用下脫環(huán)己酮保護(hù)基得到化合物28，再用TBSOTf保護(hù)三個(gè)羥基得到化合物29，碘代得到化合物30，最后酯基還原為醛得到片段3。
4、片段拼接
片段1和片段2是在手性配體和氯化亞鉻、催化量氯化鎳共同作用下，發(fā)生Nozaki-Hiyami-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物31，然后羥基經(jīng)六甲基二硅基胺基鉀拔氫后進(jìn)攻甲磺酸酯上的碳，分子內(nèi)縮合得到化合物32，化合物32亞甲基經(jīng)正丁基鋰拔氫后進(jìn)攻片段3的醛基得到化合物33。
化合物33的兩個(gè)羥基用Dess-Martin氧化劑氧化，苯砜基經(jīng)二碘化釤還原去除得到化合物34，化合物34在手性配體和氯化亞鉻、催化量氯化鎳共同作用下，發(fā)生內(nèi)子內(nèi)的Nozaki-Hiyami-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)關(guān)環(huán)得到化合物35。
化合物35的羥基經(jīng)斯文氧化為酮、TBAF脫除硅基保護(hù)基、同時(shí)C9羥基進(jìn)攻烯烴成環(huán)得到化合物36，化合物36在酸催化下兩次關(guān)環(huán)得到化合物37，然后伯醇選擇性地與對(duì)甲苯磺酸酐成酯，再氨解，最后與甲磺酸成鹽得到甲磺酸艾日布林。
參考文獻(xiàn)：
[1] WO 2005118565A1