【背景及概述】[1]
色瑞替尼( ceritinib) 由 Novartis Pharms 公司研究與開發(fā)，于 2014 年 4 月 29 日經美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準上市，商品名為 ZykadiaTM，該藥為膠囊劑。用于對 crizotinib( 克唑替尼) 治療后已進展或不能耐受的晚期間變性淋巴瘤激酶陽性 ( Anaplastic lymphoma kinase-positive，ALK+) 轉移性非小細胞肺癌( NSCLC) 患者的治療。推薦劑量為每天 750 mg。色瑞替尼的中文化學名稱: 5-氯-N2-( 2-異丙氧基-5-甲基-4-( 哌啶-4-基) 苯基) -N4-( 2-( 異丙基磺?；? 苯基) 嘧啶-2，4-二胺; 英文化學名稱: 5-chloro-N4-［2-［( 1-methylethyl) sul-fonyl］phenyl］-N2-［5-methyl-2-( 1-methylethoxy) -4-( 4-piperidi-nyl) phenyl］-2，4-pyrimidinediamine; 分子式: C28H36Cl N5O3S;分子量:558. 14; CAS 登記號:1032900-25-6。
【藥理作用】[2]
色瑞替尼為 ALK 的高效抑制劑（競爭性抑制 ALK的 ATP 結合位點），體外試驗中測得其半數(shù)抑制濃度僅200 pmol/L。色瑞替尼的主要作用機制是抑制ALK及其參與細胞增殖調控的下游信號通路（如 JAK-STAT3、MEK-ERK、m TOR 和 PI3K-AKT）相關蛋白（如 STAT3、ERK、ribosomal S6 和 AKT）的磷酸化。色瑞替尼顯著抑制表達融合蛋白 EML4-ALK 或 NPM-ALK 的 ALK陽性細胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K構成致癌驅動的細胞系中無抑制活性。體外激酶抑制研究結果表明，色瑞替尼對ALK的抑制活性約是克唑替尼的20倍。在一項鼠腫瘤異種移植實驗中，色瑞替尼也對EML4-ALK陽性腫瘤有抑制作用，并表現(xiàn)出劑量依賴性。
【合成路線】[1] [3]
文獻報道色瑞替尼的種合成方法: 2-異丙基磺?；桨放c2，4，5-三氯嘧啶經取代反應得到中間體1; 3-氟-6-甲基氯苯經硝化、兩步親核取代、還原、氨基保護得到中間體 2; 中間體 1 與中間體 2 經親核取代、脫 Boc 保護基得到色瑞替尼( ceritinib) 。合成路線如下所示。
圖1 色瑞替尼( ceritinib)種合成路線
圖2色瑞替尼( ceritinib)第二種合成路線
文獻報道了色瑞替尼的第二種合成方法，從工業(yè)生產的可行性及原料的價廉易得考慮，選用如下合成路線：以 2-( 異丙基磺酰基 )苯胺 (2) 和 2,4,5-三氯嘧啶(3) 為原料合成關鍵中間體2,5- 二氯 -N-[2-( 異丙基磺?；?) 苯基 ] 嘧啶 -4- 胺 (4)。同時，以吡啶 -4- 硼酸 (5) 和 1- 氯-5- 異丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯 (6) 為原料，經 Suzuki 偶聯(lián)反應制得 4-(5- 異丙氧基 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 吡啶 (7)，7經催化氫化還原及與鹽酸成鹽制得2- 異丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯胺二鹽酸鹽 (8)。最后4和8經親核取代反應后，再用氫氧化鈉游離得色瑞替尼。
【色瑞替尼的不良反應】[2]
口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預測、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受試者中出現(xiàn) 過 治 療 相 關 的 不 良 事 件。 在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受試者中最常見不良事件（發(fā)生率＞40％）為腹瀉（80％～87％）、惡心（69％～83％）、嘔吐（61％～66％）；最常發(fā)生的 3～4 級不良事件（發(fā)生率≥5％）為轉氨酶升高[丙氨酸轉氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸轉氨酶（AST）：5％～17％]、腹瀉（5％～6％）等[8]。與色瑞替尼相關的不良事件通常為 1～2 級，可通過中斷或減少藥物的劑量來緩解，且較少（2％）引起治療中止。在 ASCEND-4 中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發(fā)生率，色瑞替尼組發(fā)生率較高的不良事件為腹瀉（85％）、惡心（69％）、嘔吐（66％）和轉氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化療組發(fā)生率較高的不良事件為貧血（35％）。
【不良反應處理措施】[2]
消化道反應 與色瑞替尼相關的消化道不良事件導致約33％的患者劑量減少或中斷，且有消化道癥狀的患者中約 85％的患者需要使用止吐藥或止瀉藥。然而，僅＜1％的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼。因此，臨床應采取給予止吐藥、止瀉藥、補液等處理措施，如癥狀未緩解應暫停給藥至癥狀消失，再以 150 mg的劑量恢復給藥。
肝功能不良反應 與色瑞替尼相關的肝功能不良事件導致約33％的患者劑量減少或中斷。當ALT或AST 大于 3 倍正常值上限、總膽紅素大于 2 倍正常值上限時，應停止給藥至上述指標恢復至基線，由150 mg的劑量緩慢恢復至正常劑量；當ALT或AST大于5倍正常值上限、總膽紅素大于3倍正常值上限時，應終止色瑞替尼治療。
QT間期延長 QT 間期延長的發(fā)生與色瑞替尼有關，會增加室性心動過速和猝死的可能[8]。Meta 分析顯示，6.5％的患者發(fā)生 QT 間期延長，但嚴重程度罕見達到3～4級（0.8％）者。先天性QT間期延長綜合征患者應避免使用色瑞替尼，且在有相關心臟病、電解質異?；蚍?QT 間期延長藥物的患者中，需進行周期性心電圖和電解質監(jiān)測。另外，存在少數(shù)色瑞替尼受試者（1.9％）的QT間期延長發(fā)展為心動過緩（包括竇性心動過緩）的現(xiàn)象，但嚴重程度均為 1 級。因此，在色瑞替尼給藥期間應定期監(jiān)測患者的血壓和心率，當QT間期＞500 ms 時應停止給藥，直至 QT 間期恢復正?；颍?81ms，然后由 150 mg 開始恢復給藥。當患者有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質異常時，應停止給藥或降低劑量。
肺炎或間質性肺炎 色瑞替尼治療引起的肺炎或間質性肺炎并不常見，但存在死亡病例，故建議監(jiān)測色瑞替尼受試者的呼吸系統(tǒng)癥狀，一旦有任何等級的肺炎或間質性肺炎發(fā)生均應停止用藥。
高血糖 據研究顯示，服用色瑞替尼的受試者中伴發(fā)高血糖者＜10％，且未排除服用糖皮質激素引起高血糖的病例。因此，在服用色瑞替尼和抗高血糖藥物之前應定期監(jiān)測空腹血糖，如對高血糖癥患者采取降糖治療后血糖仍＞13.9 mmol/L，則應停藥至血糖恢復，再以 150 mg 的劑量恢復給藥。此外，約 4.6％的色瑞替尼受試者發(fā)生了消化酶增加，其中 0.4％的患者最終進展為胰腺炎，因此在接受色瑞替尼治療前，還應監(jiān)測受試者脂肪酶和淀粉酶水平。
【色瑞替尼的用量】[2]
對于ALK陽性、發(fā)生過腫瘤進展或轉移且以前接受過克唑替尼但發(fā)生不耐受或耐藥的成年患者，推薦色瑞替尼劑量為750 mg/d，空腹（飯后2 h）服藥，且膠囊不宜咀嚼。如果患者不能耐受 300 mg/d 劑量所產生的任何藥物不良反應，應當停止給藥；在未發(fā)生腫瘤進展或不可耐受的不良事件之前，只要有臨床獲益，均應持續(xù)治療。
【色瑞替尼的評價】[2]
色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服克唑替尼的部分耐藥突變，其局限性在于對發(fā)生了罕見 ALK 耐藥突變（如 C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R 和 F1174C）的細胞系無明顯作用，且臨床試驗中檢測到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級突變（主要為 F1174 和 G1202）。色瑞替尼的推薦劑量為 750mg/d，空腹服藥，不建議與 CYP3A 的強抑制劑和誘導劑聯(lián)用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長了患者的中位無進展生存期與總生存期，色瑞替尼的透過顱內的濃度高于克唑替尼。在色瑞替尼受試者中最常報道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，與色瑞替尼相關的不良事件通常為1～2級，可通過降低劑量減少不良事件的發(fā)生，較少引起治療中止。目前，色瑞替尼被推薦作為ALK陽性、經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的晚期 NSCLC 患者的治療方案，但仍需長期大樣本試驗進一步完善其臨床研究。
【主要參考資料】
[1]葛丹丹,宮平.色瑞替尼[J].中國藥物化學雜志,2014,24(05):420.
[2]鄒子元,郭文杰,張小利,范栗瑜,許信杰,陳雅婷,羅鵬.色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的研究概況[J].中國藥房,2018,29(03):424-428.
[3]聶鑫,蔡建光,翟寧,吳泰志,張福利.色瑞替尼的合成優(yōu)化[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(12):1716-1720.