背景及概述^[1][2]

泊馬度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫調(diào)節(jié)劑(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，由美國Celgene公司研發(fā)制成，是在代IMiD沙利度胺化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上修飾合成的藥物，可增強(qiáng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在各類惡性腫瘤、免疫性疾病的治療中受到廣泛關(guān)注。較一代、二代IMiD而言，泊馬度胺相對藥理更強(qiáng)、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥反應(yīng)效果已在多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)前期臨床研究中得到廣泛認(rèn)可。泊馬度胺是繼沙利度胺(Thalidomide)、來那度胺(Lenalidomide)后第三個(gè)度胺類藥物，主要用于對來那度胺、硼替佐米耐藥的患者。2013年2月8日泊馬度胺在美國被首次批準(zhǔn)上市。作為治療多發(fā)性骨髓瘤耐藥的換代產(chǎn)品，其市場前景廣闊。

泊馬度胺

應(yīng)用^[3]

泊馬度胺化學(xué)名稱為4-氨基-2-（2,6-二氧代-哌啶-3-基）-異二氫吲哚-1,3-二酮，是一種沙利度胺類似物，是一種有抗腫瘤活性的免疫調(diào)節(jié)劑。在體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)中，可抑制造血腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡。此外，泊馬度胺能抑制來那度胺耐藥多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株的增殖和在來那度胺-敏感和來那度胺-耐藥細(xì)胞株與地塞米松協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。泊馬度胺增強(qiáng)T細(xì)胞-和天然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和抑制單核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的生成(如，TNF-α和IL-6)。在小鼠腫瘤模型和和體外臍帶模型中泊馬度胺顯示抗血管生成活性，目前該藥已在臨床使用。

制備^[2]

路線1為以3-硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮進(jìn)行反應(yīng)，將其制備得到的產(chǎn)物在氫氣環(huán)境中經(jīng)Pd/C還原得到目標(biāo)化合物泊馬度胺。該反應(yīng)路線雖然步驟簡短，但是3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩(wěn)定原料，在運(yùn)輸或保存過程中易水解變質(zhì)，原料質(zhì)量得不到保障，且反應(yīng)過程為間歇式反應(yīng)體系，連續(xù)化程度低，氫氣為高危燃?xì)?，生產(chǎn)環(huán)境安全程度較低。

路線2以3-硝基鄰苯二甲酸酐和谷氨酰胺為起始原料，反應(yīng)首先經(jīng)過親核加成反應(yīng)制備得到縮合中間體，該中間體在經(jīng)過還原以及閉環(huán)縮合反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物泊馬度胺。該反應(yīng)路線中3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩(wěn)定原料，在運(yùn)輸或保存過程中易水解變質(zhì)，原料質(zhì)量得不到保障，且反應(yīng)過程為間歇式反應(yīng)體系，連續(xù)化程度低，反應(yīng)步驟較為冗長，且步的親核加成反應(yīng)選擇性較差。

路線3以3-氨基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，將其先與氯乙酰氯發(fā)生親核加成反應(yīng)，加成產(chǎn)物與谷氨酰胺發(fā)生取代反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行閉環(huán)制備得到目標(biāo)化合物泊馬度胺。該路線需要使用氯甲酸乙酯等劇毒品，并且3-氨基鄰苯二甲酰亞胺無商品化供應(yīng)，需由3-硝基鄰苯二甲酰亞胺還原得到，步驟相對冗長。

路線4以3-氨基鄰苯二甲酸為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮發(fā)生縮合反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物泊馬度胺，但3-氨基鄰苯二甲酸僅有克級(jí)試劑供應(yīng)，大規(guī)模生產(chǎn)需由3-硝基鄰苯二甲酸還原獲得，且直接脫水縮合反應(yīng)效率較差。

具體方法：

將3-溴鄰苯二甲酸60g和60mL乙酸酐加入到500mL三口瓶中，于80℃攪拌3h,點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，用2×30mL石油醚洗滌，烘干3-溴基鄰苯二甲酸酐，產(chǎn)率89%。

將3-溴基鄰苯二甲酸酐43.4g加入到1L單口瓶中，加入300mL乙酸攪拌，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽36.7g、乙酸鈉19.8g回流3h，冷卻至室溫，過濾，用2×50mL水和30mL乙醇洗滌，過濾烘干得化合物4，產(chǎn)率94.1%。

將64.1g化合物4、500mL乙腈、18mL氨水、40g碳酸鉀和0.5g氧化亞銅于1L密閉體系中50℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后過濾除去固體，蒸干得泊馬度胺粗品。粗品固體用100mL純水和50mL乙醇洗滌，過濾烘干。

取46.8g泊馬度胺粗品于4L反應(yīng)釜中，加入800mLDMF，室溫?cái)嚢枞芙?，滴?00mL純水，黃色固體逐漸析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h。過濾，固體用2×100mL純水打漿過濾洗滌后，50mL乙醇攪洗，過濾烘干得45.4g產(chǎn)品，收率90%，純度99.86%，單雜小于0.1%。

主要參考資料

[1] 李海望（編譯）, & 董金華（審校）. (2013). 泊馬度胺(pomalidomide). 中國藥物化學(xué)雜志, 23(4), 339-339.

[2] 王蕾, 張姝婷, 歐劍鋒, 白海, WangLei, & ZhangShuting等. (2015). 泊馬度胺聯(lián)合car-t細(xì)胞對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株rpmi8226、u266細(xì)胞的體外殺傷作用. 中華血液學(xué)雜志, 36(6), 497-500.

[3] 黃道偉, 周愛南, 劉育, & 李建其. (2015). 泊馬度胺的合成工藝改進(jìn). 中國藥物化學(xué)雜志, 025(003), 182-184.