泊馬度胺在化學結(jié)構(gòu)上與其他IMiDs有哪些差別？

泊馬度胺是三代IMiDs，在沙利度胺和來那度胺結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行了升級，相較于沙利度胺，泊馬度胺C4位置連接H被氨基所取代，C3位置的C與O以雙鍵結(jié)合行成羰基結(jié)構(gòu)，如圖1。

圖1 三代IMiDs結(jié)構(gòu)式

泊馬度胺與其他IMiDs相比有哪些獨特的作用機制？

在藥理作用方面，泊馬度胺具有更強的免疫調(diào)節(jié)作用，包括T細胞共刺激、Tregs抑制、輔助性T細胞1（Th1）細胞因子的產(chǎn)生、自然殺傷細胞（NK）和自然殺傷T細胞（NKT）的活化、抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）等方面，具有更優(yōu)的抗炎特性和抗增殖活性，詳見表1[1]，同時在靶點CRBN的結(jié)合上，泊馬度胺與來那度胺結(jié)合位點上存在差異，如圖2所示，因此其不存在交叉耐藥[2]，基礎(chǔ)研究顯示泊馬度胺對來那度胺敏感以及耐藥的MM細胞均有較強的增殖抑制、促進凋亡的作用，與地塞米松聯(lián)用時可協(xié)同增效，如圖3所示[3]。

表1 IMiDs的主要作用機制總結(jié)

圖2 泊馬度胺和來那度胺與CRBN結(jié)合位點的側(cè)視圖（A）和俯視圖（B）

圖3 來那度胺敏感和耐藥的MM細胞中，泊馬度胺與地塞米松聯(lián)合給藥對細胞增殖具有協(xié)同效應。(A)來那度胺敏感的細胞系(H929 D1)和對來那度胺耐藥的細胞系（H929 R10-1、R10-3和R10-4）中，給藥劑量與MM細胞增殖關(guān)系圖。（B）來那度胺敏感和耐藥的MM細胞凋亡和誘導測定。

另外，在重度免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊馬度胺聯(lián)合利妥昔單抗較來那度胺顯示出更強的協(xié)同抗腫瘤作用，如表2和表3所示[4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)小鼠模型中，泊馬度胺的腦脊液穿透率達39%（表4），并且其能夠減少 M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)數(shù)量，增加 M1型TAM數(shù)量，抑制腫瘤生長[5]。

表2 在接受利妥昔單抗或利妥昔單抗與泊馬度胺聯(lián)合治療的動物中觀察到抗腫瘤活性

表3 在接受利妥昔單抗或利妥昔單抗與來那度胺聯(lián)合治療的動物中觀察到抗腫瘤活性

表4 泊馬度胺在CNS淋巴瘤小鼠模型中的中樞穿透率