【背景及概述】[1][2]
鹽酸胍法辛是迄今在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療這一適應(yīng)證的個(gè)選擇性α-2A腎上 腺能受體激動(dòng)劑，它對(duì)這種受體亞型的親和力與α-2B或α-2C亞型相比高15-20倍。在治療ADHD過程中，鹽酸胍法辛的作用機(jī)制尚未得到充分確定。臨床前研究表明，鹽酸胍法辛在前額皮質(zhì)及基底神經(jīng)節(jié)中通過對(duì)α-2腎上腺素能受體中突觸去甲腎上腺素傳遞的直接改性而調(diào)節(jié)信號(hào)。鹽酸胍法辛屬于抗高血壓藥物，用于治療中度至重度高血壓?；瘜W(xué)名稱為N?脒基?2?（2，6?二氯苯基）乙酰胺單鹽酸鹽，其分子式為：C9H9Cl2 N3O·HCl，分子量為282.55，鹽酸胍法辛為白色至類白色結(jié)晶粉末，難溶于水和乙醇，在甲醇中有相對(duì)較高的溶解度（>30mg/mg）。
鹽酸胍法辛是選擇性α2?腎上腺素受體增效劑，最早用于治療中度至重度高血壓，以口服給藥的片劑給藥，規(guī)格為1mg或2mg。由于鹽酸胍法辛該藥物具有很強(qiáng)的中樞作用，且該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，普通劑型釋放速率過快使得血藥濃度峰值偏高，誘發(fā)其副作用，如倦睡、頭暈、入睡困難、惡心、嘔吐、健忘等。2009.09.02美國(guó)FDA批準(zhǔn)了鹽酸胍法辛緩釋片(商品名Intuniv)用于治療6～17歲兒童和青少年注意力缺乏和多動(dòng)癥。Intuniv為一日1次口服制劑，有1、2、3和4mg/片4種劑量規(guī)格。EMEA在2015.09.17也批準(zhǔn)日用一次的非興奮劑藥物Intuniv (鹽酸胍法辛緩釋片)用于注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)治療，適用于兒童及對(duì)興奮劑不適合、不耐受或已顯示無效的6-17歲青少年，在歐洲兒童及青少年的ADHD治療中，鹽酸胍法辛緩釋片的批準(zhǔn)標(biāo)志著一個(gè)重大進(jìn)展。
【藥理作用】[3]
鹽酸胍法辛為一種中樞性降壓藥，其藥理作用與可樂寧相似。為一種中樞α2受體激活劑，激活中樞α2受體，降低外周交感神經(jīng)活性，而導(dǎo)致血壓下降。本藥的降壓作用較可樂寧弱。因此劑量比可樂寧大 7～10倍，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜作用也較弱，作用部位可能與可樂寧不同。
【藥代動(dòng)力學(xué)[3]
鹽酸胍法辛口服吸收快而完全，口服后6h降壓作用達(dá)高峰，持續(xù)作用24 h以上。口服半衰期為21 h，因此，藥較易分布到各組織，故血中藥物濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率低。大部分藥物在體內(nèi)被代謝，主要代謝產(chǎn)物為3-羥基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物，80%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。
【適應(yīng)癥[3]
鹽酸胍法辛適用于治療中、重度高血壓患者?？蓡斡没蚺c利尿劑合用?？垢哐獕函熜c可樂寧相似，平均有效率為70%。
【規(guī)格】[3]
片劑：0.5 mg， 1mg。
【用法用量】[3]
成人口服：開始每日1次，每次給予0.5～1 mg。睡前服用。根據(jù)血壓情況遞增劑量 2mg/d，1次服用。服本藥不產(chǎn)生耐藥性。
【不良反應(yīng)】[3]
鹽酸胍法辛常見不良反應(yīng)有口干，嗜睡，體位性低血壓及便秘等。長(zhǎng)期用藥突然停藥也出現(xiàn)停藥綜合征，表現(xiàn)為頭痛、精神緊張、心悸，震顫和血壓升高等現(xiàn)象。停藥綜合征一般出現(xiàn)在停藥后2～7d內(nèi)。
【制備】[2]
方法一：2，6?二氯苯乙腈溶于甲醇，緩慢加入濃硫酸，80℃加熱進(jìn)行醇解，保溫12h，反應(yīng)完畢緩慢加入到含有少量水的甲醇中攪拌30min，蒸餾回收大部分甲醇后，再加入適量水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥旋蒸除去乙酸乙酯得2，6?二氯苯乙酸甲酯；將2，6?二氯苯乙酸甲酯溶于異丙醇，然后將溶液加入到胍的異丙醇溶液中，室溫?cái)嚢?0h，真空抽濾得胍法辛粗品。向粗品中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用鹽酸乙醇調(diào)pH值約1～2，真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛。 該方法以濃硫酸制備2，6?二氯苯乙酸甲酯，而濃硫酸容易殘留。
方法二：2，6?二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加熱回流12h，減壓蒸餾除去甲苯得胍法辛粗品，將胍法辛粗品加入到異丙醇中調(diào)成漿狀，用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)pH值約1～2，真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛。該方法工藝簡(jiǎn)單，但使用了毒性較大的甲苯作為反應(yīng)溶劑。
方法三：2，6?二氯苯乙酰氯溶于丙酮，滴加入到S?甲基異硫脲的丙酮溶液中。室溫?cái)嚢?h，蒸去丙酮得S?甲基?N?（2，6?二氯苯乙?；┊惲螂?，將產(chǎn)物溶于異丙醇，通入氨氣室溫?cái)嚢?h，蒸去部分溶劑，冷卻析晶。真空抽濾得胍法辛粗品。向粗品中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)pH值約1～2，真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮得鹽酸胍法辛。該方法使用了丙酮，不易運(yùn)輸、儲(chǔ)存氨氣。
方法四：將2，6?二氯苯乙腈溶于乙醇，加入乙醇鈉，室溫?cái)嚢?0min，然后加入甲酸乙酯，室溫?cái)嚢?h，得α?醛基?2，6?二氯苯乙腈，溶于乙醇，加入乙醇鈉攪拌30min后，加入鹽酸胍，室溫?cái)嚢?h，真空抽濾除去無機(jī)鹽，得α?胍亞甲基?2，6?二氯苯乙腈溶液，向溶液中加入濃鹽酸，80℃加熱攪拌4h，濃縮，自然冷卻至室溫析晶，真空抽濾得鹽酸胍法辛。該方法中使用的2，6?二氯苯乙腈價(jià)格較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，難以推廣。
方法五：將鹽酸胍、異丙醇鈉和異丙醇200ml，于室溫?cái)嚢?4h后，真空抽濾除去氯化鈉，向?yàn)V液中加入2，6?二氯苯乙酸甲酯的異丙醇溶液，于室溫?cái)嚢?5min后，回收溶劑，冷卻，析出固體。向固體中加入異丙醇調(diào)成漿狀后，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)至pH值為1～2，真空抽濾，除去不溶物，濾液濃縮后，加入適量乙醚，析出白色針狀結(jié)晶，真空抽濾，得鹽酸胍法辛粗品。
【主要參考資料】[6]
[1] 沈廣青；彭俊清；陸競(jìng)；聶倩蘭；黃日；王志云. 一種鹽酸胍法辛緩釋片及其制備方法. CN201711266274.5 ，申請(qǐng)日2017-12-05
[2] 張寶國(guó)；朱贊梅；王斐；李沁沁；張宏波.鹽酸胍法辛的制備方法. CN201210577339.9 ，申請(qǐng)日 2012-12-27
[3] 實(shí)用處方及非處方藥物大全