酮咯酸氨丁三醇（Ketorolac Tromethamine)是由美國Syntex公司開發(fā)的妣咯酸 衍生物，并于1990年在意大利首先上市的新的非甾體抗炎藥，能有效抑制前列腺素（PG)合 成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱及抑制血小板聚集作用。其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度近似阿司匹林，肌注后鎮(zhèn) 痛作用近似中等量嗎啡，但有不抑制呼吸也無成癮的特點(diǎn)，口服和注射均有效，無局部剌激性。

藥理機(jī)制

藥效學(xué)

本藥為吡咯酸衍生物，屬NSAIDs，可抑制前列腺素的生物合成，生物活性與其S-型結(jié)構(gòu)相關(guān)。動(dòng)物研究顯示，本藥具鎮(zhèn)痛作用，無鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。經(jīng)眼給藥后本藥可降低房水內(nèi)前列腺素E2的水平，阻止炎癥介質(zhì)對(duì)眼部的刺激和損害。

藥動(dòng)學(xué)

本藥按臨床推薦劑量每6小時(shí)靜脈注射給藥1次，連續(xù)5日，其在第4次給藥后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，第1日和第5日的Cmax無明顯差異。本藥口服吸收率可達(dá)100%，治療濃度時(shí)與血清蛋白結(jié)合率達(dá)99%。單劑量給藥后，分布容積（Vβ）為13L。本藥主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄；約92%的給藥量隨尿液排泄（其中40%為代謝物，60%為酮咯酸原形物），約6%的給藥量隨糞便排泄。健康成人靜脈注射30mg本藥的總清除率為0.030（0.017-0.051）L/（h·kg）。本藥左旋異構(gòu)體的清除率比右旋異構(gòu)體快2倍，且清除率與給藥途徑無關(guān)。本藥左旋異構(gòu)體的半衰期約為2.5小時(shí)，右旋異構(gòu)體的半衰期約為5小時(shí)，消旋體的半衰期為5-6小時(shí)。

根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，老年人（65-78歲）本藥消旋體的半衰期比年輕健康志愿者（24-35歲）延長5-7小時(shí)。兩組人群的Cmax幾乎無差異。4-8歲兒童單劑量靜脈注射本藥（0.5mg/kg），平均半衰期為6小時(shí)（3.5-10小時(shí)）。兒童酮咯酸的分布容積和清除率相當(dāng)于成年人的2倍。尚無兒童肌內(nèi)注射本藥的藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)。根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，腎功能損害者本藥半衰期為6-19小時(shí)，其腎損傷程度決定本藥的半衰期長短。肝病患者本藥半衰期、AUC和Cmax值與健康志愿者無明顯差異。

應(yīng)用

酮咯酸氨丁三醇臨床適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛， 不適用于輕度或慢性疼痛的治療。臨床上用酮咯酸氨丁三醇鹽，傳統(tǒng)酮咯酸氨丁三醇注射 液的生產(chǎn)工藝中使用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。

制備方法

本發(fā)明克服酮咯酸氨丁三醇注射液在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝上技術(shù)的不足，用丙二醇作溶劑，可以很好的解決安瓿內(nèi)壁易出現(xiàn)白點(diǎn)結(jié)晶和傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的酮咯酸氨丁三醇注射液易變色的問題，而且用HPLC檢測(cè)得有關(guān)物質(zhì)含量明顯減少。在車間實(shí)際的大生產(chǎn)中如果參考國外的制劑處方工藝（主要處方為：主藥酮咯酸氨丁三醇、無水乙醇、氯化鈉、甘露醇（可不 加）、氫氧化鈉、注射用水），當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)，各種質(zhì)量指標(biāo)基本都能達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，但是在實(shí)際車間生產(chǎn)時(shí)卻十分不理想，可能是由于國產(chǎn)的的安瓿瓶質(zhì)量達(dá)不到國外的質(zhì)量，在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)最終滅菌后極宜產(chǎn)生白色的小點(diǎn)使得澄明度不合格，給實(shí)際生產(chǎn)帶來很大的困難。