【背景及概述】[1][2]
目前對糖尿病的治療用藥上，盡管已有胰島素、磺酰脲類(SU)、雙胍類(BG)及AG 抑制劑等，但從用藥情況上分析，除IDDM 需應(yīng)用胰島素進(jìn)行補(bǔ)充治療外，NIDDM 的治療用藥主要以SU、BG 類為主，而這二類藥中，更多應(yīng)用的是SU 類。以D860（甲苯磺丁脲）為代表的代SU 類口服降糖藥應(yīng)用到現(xiàn)在已40 多年了，它對單純飲食控制不好的NIDDM 病人的療效是肯定的，但70 年代美國的一項(xiàng)報(bào)告指出D860 和DBI 兩組病人心血管合并癥死亡率高于單純飲食和胰島素治療組，一度對D860 的應(yīng)用采取了限制，直到1979 年，美國糖尿病協(xié)會重新肯定了SU 類藥物的治療價(jià)值后，才廣泛應(yīng)用于臨床。優(yōu)降糖-格列苯脲是目前應(yīng)用最廣泛的第二代SU 類藥，特點(diǎn)是作用強(qiáng)、用量小、療效好，因其作用強(qiáng)度約為D860 的200 倍，如用量不當(dāng)，易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，尤其是對老年人，據(jù)報(bào)告，平均年齡75 歲的病人多發(fā)生在用藥個月，平均日劑量10mg ，因國內(nèi)外均有優(yōu)降糖引起低血糖反應(yīng)而死亡的報(bào)告，故限制了其在老年患者中的應(yīng)用。由于優(yōu)降糖的低血糖反應(yīng)及雙胍類的胃腸道副作用和能引起乳酸酸中毒的副作用，目前NIDDM 的治療用藥多為新的第二代SU 類藥，常用的有格列齊特、格列波脲、格列吡嗪和格列喹酮等。
格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥，1995 年9 月首次在瑞典上市，1996 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入美國市場，用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動而未能控制的2 型糖尿病，它是FDA 批準(zhǔn)的個可與胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用藥量少(2～ 4mg/d)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評價(jià)的磺酰脲類降糖藥。格列美脲是SU 類降糖藥的一個新品種。具有強(qiáng)效、不引起血管收縮，較少出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，病人對該藥耐受性好，給藥方便等。其控制血糖水平優(yōu)于優(yōu)降糖，而發(fā)生低血糖反應(yīng)比優(yōu)降糖少得多。本品與其它SU 類藥不同的是在臨床相應(yīng)劑量下不會對血流產(chǎn)生影響，不會引起血管收縮，適應(yīng)于由飲食和體育鍛煉都難以控制的非胰島素依耐型糖尿病(NIDDM)，同時還是適用于單線治療，及與胰島素聯(lián)合使用的唯一SU 類藥物。
【適應(yīng)癥】[3]
格列美脲用于2型糖尿病。
【規(guī)格】[3]
片劑： 1mg，2mg，3mg。膠囊劑：2mg。
【用法用量】[3]
口服： 初始劑量1mg，qd。每用1～2周根據(jù)血糖逐量增至4mg/d，不超過6mg/d?？稍谠顼埱邦D服。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
格列美脲為長效抗糖尿病藥，其作用機(jī)制是通過與胰腺β 細(xì)胞表面的磺脲受體Mr 為65 亞單位結(jié)合，此受體與ATP 敏感的K+(K -ATP)通道相耦連，促使K -ATP 通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流而能刺激胰島素分泌釋放，并抑制肝葡萄糖的合成。此外，由于格列美脲具有與其他磺脲類藥物作用于不同受體結(jié)合，對胰島β 細(xì)胞的選擇性優(yōu)于格列苯脲，與平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的相互作用則相對較少，并且具有較強(qiáng)的胰腺外作用。
【藥代動力學(xué)】[4]
格列美脲口服后被全部吸收，達(dá)峰時間為2～3 小時，且正常人和2 型糖尿病病人相似。格列美脲99.5%與血漿蛋白結(jié)合，單次的降糖高峰為服藥后2～ 3 小時，24 小時仍可檢測到降糖活性。格列美脲口服吸收后在肝經(jīng)過氧化酶的作用轉(zhuǎn)化為羥甲基化衍生物(M1)，M1 在細(xì)胞溶質(zhì)中進(jìn)一步氧化為羥化產(chǎn)物(M2)。格列美脲經(jīng)代謝后60 %以M1形式從尿中排泄；40%以M2 形式經(jīng)膽汁從腸道排出，以原形從尿中排出極少。腎功能障礙對格列美脲及M1 清除率影響的研究發(fā)現(xiàn)，腎功能障礙時單次或多次給藥后，格列美脲原形的清除率增加，而降糖作用微弱的M1 清除率則有所下降。該現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制可能與藥物同蛋白的結(jié)合率發(fā)生改變有關(guān)。這種代謝的改變無疑減少了腎功能減退者服用格列美脲發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。肝功能受損時單次給予格列美脲，其藥代動力學(xué)與正常志愿者相似，但肝功能不全者使用格列美脲時用量仍應(yīng)相對減少。
【不良反應(yīng)】[4]
格列美脲的安全性和耐受性良好。其副反應(yīng)與其他磺脲類藥物相似，眩暈1.7 %、乏力1.6%、頭痛1.5 %、惡心1.1 %，嘔吐、胃腸道反應(yīng)和腹瀉的發(fā)生<1%，皮膚過敏反應(yīng)不常見，轉(zhuǎn)氨酶升高偶有報(bào)告。其他少見的副反應(yīng)有對血液系統(tǒng)的影響，包括血小板減少，白血球或粒細(xì)胞減少及貧血。最嚴(yán)重的副反應(yīng)為低血糖癥，在老年及腎功能損害者易發(fā)生，但國內(nèi)外諸多臨床研究顯示，其低血糖的發(fā)生率低于格列苯脲
【禁忌】[2]
已知對格列美脲、其它磺脲類，其它磺胺類或賦形劑中任何成分有過敏史者禁用；格列美脲不適于1 型糖尿病的治療，曾有酮癥酸中毒病史、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病昏迷前期或糖尿病昏迷的病人禁用；雖然格列美脲為雙通道排泄，但對于嚴(yán)重肝功能損害病人和透析病人也無足夠經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)重腎臟損害或肝功損害的病人，應(yīng)改為胰島素治療，這不僅僅只是為了更好地控制血糖；妊娠和哺乳期和計(jì)劃好懷孕的病人應(yīng)建議換用胰島素治療；為了防止可能自乳汁吸收傷害嬰兒，哺乳婦女不要服用本品，需改為胰島素治療或停止哺乳。
【注意事項(xiàng)】[5]
①對本品或其他磺酰脲類及磺胺類藥過敏者；1型糖尿病患者，嚴(yán)重肝腎功能損害者；伴有酮癥酸中毒、昏迷、嚴(yán)重?zé)齻?、感染、外傷和重大手術(shù)等應(yīng)激情況的2型糖尿病患者；或曾有糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷史者；白細(xì)胞減少者；兒童、孕產(chǎn)婦及哺乳期婦女禁用。
②體質(zhì)虛弱者；老年患者；肝、腎功能不全者慎用。、
③本品須在進(jìn)餐前或進(jìn)餐中服用。
④用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血象、血糖、尿糖、尿酮體及肝腎功能，并進(jìn)行眼科檢查。
⑤用藥期間不得飲酒。
⑥本品可引起低血糖癥，嚴(yán)重者可靜脈滴注葡萄糖注射液。
⑦用藥初期可暫時性影響視力；可引起惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、瘙癢、紅斑、蕁麻疹、頭痛、乏力、頭暈，偶見上腹壓迫感或脹滿感；個別轉(zhuǎn)氨酶升高，并可能導(dǎo)致肝衰竭；罕見血象改變。
【藥物相互作用】[4]
β阻滯劑、鈣離子拮抗劑、ACEI等降壓藥物，H2阻斷劑、華法令或HMG-CoA還原酶抑制劑對格列美脲的作用無影響。某些藥物因具有較高的蛋白結(jié)合率可增加格列美脲的降糖作用而致低血糖發(fā)生，如非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、香豆素、丙磺舒、單胺氧化酶抑制劑等。某些藥物可干擾血糖的控制，使血糖增高，如噻嗪類及其他利尿劑、酚噻嗪、抗精神病藥物、雌激素、擬交感神經(jīng)藥、皮質(zhì)醇、煙酸和甲狀腺素等。臨床應(yīng)用時應(yīng)加以注意。
【合成】[6]
格列美脲原料的制備方法，以化合物A：4?[2?(3?乙基?4?甲基?2?氧代?3?吡咯啉?1?甲酰氨基)?乙基]?苯磺酰胺和化合物B：反式?4?甲基?環(huán)己基異氰酸酯為起始原料，包括下述步驟：
步：在碳酸鉀存在下，化合物A和化合物B在有機(jī)溶劑中等摩爾量縮合反應(yīng)，得到格列美脲粗品及碳酸鉀的混合物合成液，其中，化合物A與碳酸鉀的質(zhì)量比為1∶0.8～0.9，反應(yīng)式如下：
第二步：格列美脲粗品及碳酸鉀的混合物經(jīng)抽濾，再加入純水中溶解成溶液，經(jīng)過濾去除雜質(zhì)，得到格列美脲水溶液；
第三步：格列美脲水溶液中加入3％鹽酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；
第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽濾，真空干燥，得到格列美脲純品。
【主要參考資料】
[1] 顏云湘. 第 3 代磺脲類抗糖尿病藥——格列美脲片. 中國臨床藥學(xué)雜志, 2006, 15.5: 334-335.
[2] 吳楨; 周樹娥. 目前臨床評價(jià)的磺脲類降糖藥——格列美脲. 實(shí)用糖尿病雜志, 2008, 4.6: 54-56.
[3] 臨床用藥速查手冊.
[4] 格列美脲的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用
[5] 醫(yī)師案頭用藥參考.
[6] 李孝成;喬德水;高雪芹.格列美脲原料的制備方法. CN200810207449.X，申請日2008-12-19