【背景及概述】^[1][2]

孕二烯酮為19-去甲睪酮系列孕激素，是第三代孕激素。第三代孕激素的共同特點(diǎn)就是雄激素活性很弱而孕激素活性較強(qiáng)，所以相對(duì)于代孕激素（炔諾酮等）表現(xiàn)出更強(qiáng)的生物活性，同時(shí)也避免了由于雄激素活性引起的不利影響。孕二烯酮與作為前體藥物的去氧孕烯和諾孕酯不同，前體藥物需要代謝成具有生物活性的產(chǎn)物來發(fā)揮藥效，而孕二烯酮是唯一不需要代謝就能起作用的孕激。在口服給藥后，孕二烯酮被轉(zhuǎn)化為羥基化的代謝產(chǎn)物，并不以原型排出。1977年，德國先令公司研制出孕二烯酮，臨床應(yīng)用證實(shí)其具有良好的避孕效果?？诜性卸┩娜啾茉衅谋茉行Ч芯恐邪l(fā)現(xiàn)，避孕失敗的主要原因是沒有按照規(guī)定服用藥物，偶爾有引起乳房腫脹、頭痛、不規(guī)則出血等副作用。

近年來，以孕二烯酮為模型藥物，基于提高順應(yīng)性和降低副作用以及提供臨床用藥自主選擇性方面的研究，除口服給藥途徑外，中長期緩控釋給藥方式如透皮貼劑、陰道環(huán)、皮下埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器等受到了廣大研究者的關(guān)注。孕二烯酮作為第三代19-去甲睪酮類的孕激素，具有良好的避孕效果，有很好的研究價(jià)值及應(yīng)用前景。已報(bào)道的幾種孕二烯酮避孕制劑有其一定的優(yōu)勢(shì)和局限性，如口服避孕藥容易漏服，而且不良反應(yīng)較多；皮下埋植劑和宮內(nèi)節(jié)育器需要專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的取放；陰道環(huán)可以自行取放，但長時(shí)間使用也會(huì)導(dǎo)致陰道分泌物的增加；避孕透皮貼使用方便，減少了給藥次數(shù)，但是藥物及輔料會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生一定的刺激。由此可見，為了更好地發(fā)揮孕二烯酮的避孕作用，降低其臨床使用的不良反應(yīng)，需要研制出更多具有避孕效果好、安全性高、副作用小、順應(yīng)性好等特點(diǎn)的避孕新劑型。

【適應(yīng)癥】^[3]

孕二烯酮是作用最強(qiáng)的孕激素，有抗雌激素活性，但無雄、雌激素活性?？诜昭杆?，生物利用度為100%，1～2h達(dá)峰值。臨床與炔雌醇組合成復(fù)合片、三相片作為短效口服避孕藥。由于效果可靠、周期控制好，并能提高血漿HDL，為目前理想的口服避孕藥。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 每片含孕二烯酮0.075mg、炔雌醇0.03mg或0.02mg。

三相片： 開始6d片每片含孕二烯酮0.05mg、炔雌醇0.03mg，其后5d片和10d片相應(yīng)藥物含量為0.07mg、0.04mg和0.1mg、0.03mg。

【用法用量】^[3]

從月經(jīng)第1日起，1片/d，不間斷連續(xù)服21d。

三相片： 每6d、5d和10d依次各服相應(yīng)相片1片。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

孕二烯酮孕激素活性為左炔諾孕酮的2倍，并無雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用。孕二烯酮對(duì)于卵泡發(fā)育、垂體促性腺激素的分泌和子宮內(nèi)膜的生長均有明顯抑制作用，能使宮頸黏液變稠，阻止精子穿透。臨床與炔雌醇組成復(fù)合片或三相片用作短效口服避孕藥。由于其避孕效果可靠、周期控制好，對(duì)脂代謝能產(chǎn)生有利影響，提高HDL，故為目前最為理想的一種口服避孕藥。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

孕二烯酮口服吸收迅速而完全，經(jīng)1～2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度100%，消除半衰期為18小時(shí)。
【不良反應(yīng)】^[4]

孕二烯酮可有惡心常見的有惡心、嘔吐、頭痛、乳房痛、經(jīng)間少量出血；較少見的有皮疹及不能耐受隱形眼鏡；較嚴(yán)重的不良反應(yīng)尚有血栓形成、血壓增高、肝病、黃疸以及過敏反應(yīng)等。。

【禁用】^[4]

乳腺癌、生殖器官癌、肝功能異?；蚪谟懈尾』螯S疸史、陰道異常出血、鐮狀細(xì)胞性貧血、深部靜脈血栓病、腦血管意外、高血壓、心血管病、高脂血癥、精神抑郁癥及哺乳期婦女禁用。 

【藥物相互作用】^[3]

巴比妥類、苯妥英鈉、撲米酮、卡馬西平、利福平、灰黃霉素等與孕二烯酮不能同時(shí)使用。

【其他劑型】^[1]

1. 避孕透皮貼

避孕貼劑是一種新型的女性避孕工具，貼劑上的儲(chǔ)藥區(qū)緩慢釋放藥物，藥物再經(jīng)皮膚滲透進(jìn)入肌體，從而產(chǎn)生避孕作用，為一種中效避孕制劑。相比較口服避孕藥物制劑，透皮給藥系統(tǒng)不僅能保證藥物恒定長效釋放，同時(shí)也解決了活性物質(zhì)在胃腸道的降解和吸收困難的問題，生物利用度得到了很大的提高，而且使用方便，婦女的依從性也顯著提高。首個(gè)含有炔雌醇和諾孕曲明的避孕透皮貼劑Ortho Evra的問世為女性避孕帶來新的方式，也讓更多的工作者投入到其他避孕化合物的透皮貼劑研究中

2. 陰道環(huán)緩控釋制劑

采用注射成型法制備儲(chǔ)庫型陰道環(huán)，通過控制外層控釋膜的厚度、載藥量、控釋膜材料、藥物形態(tài)以及藥芯長度等因素，實(shí)現(xiàn)孕二烯酮 緩控釋效果。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此陰道環(huán)可以實(shí)現(xiàn)孕二烯酮長達(dá)21天的零級(jí)釋放。陰道環(huán)的研究為孕二烯酮的臨床使用提供了一種接受度較高的選擇。

3. 皮下埋植劑 

國內(nèi)很多學(xué)者對(duì)孕二烯酮 硅橡膠的皮下埋植劑已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院進(jìn)行了含有孕二烯酮的皮下埋植劑的體外釋放試驗(yàn)。研究表明，以硅橡膠管作為控釋材料的孕二烯酮皮下埋植劑，孕二烯酮可以在兩年內(nèi)保持恒定零級(jí)釋放，釋放量為25μg/d，此研究促進(jìn)了孕二烯酮皮下埋植劑進(jìn)一步研究。由于皮下埋植劑的植入和取出過程中易出現(xiàn)斷裂殘留等問題，其研究方向逐漸轉(zhuǎn)向利用可生物降解的材料，同時(shí)減少埋植劑的根數(shù)。

4. 宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）

國內(nèi)首次嘗試將孕二烯酮與IUD結(jié)合研究的是上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所，他們通過在硅橡膠中加入通透性較低的EVA，改善硅橡膠的通透性，從而達(dá)到IUD微量、長期、恒定釋藥的要求，用硫酸鋇注塑成NoVa型IUD骨架，從EVA和硅橡膠兩者的均勻度、外層控釋管的硅橡膠型號(hào)和輔料選擇配比兩方面考察孕二烯酮- IUD的長期釋藥的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，在624天的試驗(yàn)中，孕二烯酮的體外釋放幾乎以零級(jí)速度釋藥，日平均釋藥量為9.49μg，為制備孕二烯酮- IUD工藝的改進(jìn)提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

【合成】^[2]

方法1：微生物發(fā)酵-脫羥法

通過微生物發(fā)酵引入-15-羥基、再經(jīng)脫羥生成15，16位烯鍵。合成路線如下：

方法2：烯酯-雙鍵轉(zhuǎn)位法

以18-甲基-3-甲氧基雌酚酮為起始物，通過17-羰基烯酯化后在醋酸鈀催化下脫氫并發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位生成15，16-位烯鍵，將17-羰基還原成羥基在進(jìn)行A環(huán)的還原，引入17α-乙炔基得到孕二烯酮。合成路線如下：

【主要參考資料】

[1] 馬佳男; 段雪艷; 寧美英. 孕二烯酮避孕制劑的研究進(jìn)展. 中國計(jì)劃生育學(xué)雜志, 2016, 10: 710-712.

[2] 李麗; 向華. 孕二烯酮的合成方法研究. 化工中間體, 2010, 11: 42-44.

[3] 新全實(shí)用藥物手冊(cè)

[4] 復(fù)方孕二烯酮片說明書