【概述】

艾地苯醌(Idebenone,簡稱IDBN)，化學名稱為6 -(10 -羥基癸基)-2,3 -二甲氧基-1,4 -苯醌,對線拉體功能有激活作用;對腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用;同時提高腦內葡萄糖的利用率,促進ATP的生成;改善腦內神經(jīng)遞質5一舟色胺的代謝,具有較強抗氧化和清除自由基的作用。臨床上用于治療腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化后遺癥引起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙和癡呆等。

【理化性質】

艾地苯醌黃橙色或橙色的結晶或結晶性粉末,無臭,極易溶于三氯甲烷、甲醇和無水乙醇,易溶于乙酸乙酯,難溶于正已烷與水,m. p為53℃～55℃。

【制備方法】

艾地苯醌的側鏈是末端為羥基的10個碳的直鏈,母體化合物原料易得,合成上的關鍵步驟是側鏈的合成及如何將側鏈高效引入到母體上。

1.側鏈的合成 在艾地苯醌的合成中,側鏈主要有4種 (1)CH3COO(CH2)9COCI (2)CH3OOC(CH2)8COCI (3)[ROOC(CH2)8COH]2O2R= CH3,C2H5 (4)[CH3COO(CH2)9CO]2O2 對于合成側鏈10-乙酰氧基癸酰氯(1)的研究較多,其原料易得、方法簡單、收率較高。

合成方法如圖1所示:

圖1為10-乙酰氧基癸酰氯的合成路線

關鍵中間體10 -乙酰氧基癸酸最值得推薦的合成方法是由蓖麻油(CastorOil)直接制得。用10 -乙酰氧基癸酸制備化合物1時,若用三氯化磷代替氯化亞砜或五氯化磷,生成的氯化物可不經(jīng)處理直接用于下步反應,該反應操作簡單,產物質量也好。

2.在母體上直接引入側鏈 （1）以3,4,5 -三甲氧基甲苯為母體經(jīng)弗-克?；磻?0-乙酰氧基癸基或9-烴氧基羰基壬?；膬蓷l合成路線如圖2所示:

圖2為利用弗-克?；磻铣砂乇锦?/p>

（2）以2,3 -二甲基-5 -甲基-1,4 -苯醌在三氯化鋁存在下和二(乙酰氧基癸?；?過氧化物反應引入10 -乙酰氧基癸酰基,再經(jīng)NaOH-MeOH體系水解處理得到目標產物,或者和二(10 -甲氧基羰基壬?；?過氧化物反應引入9 -甲氧羰基癸?；?然后經(jīng)氫化鋁鋰還原及三氯化鐵氧化得目標化合物。

合成路線如圖3所示:

圖3為艾地苯醌的合成

母體化合物2,3 -二甲氧基-5 -甲基-1,4-苯醌(簡稱Q0)是合成許多泛醌類化合物的重要中間體,其主要合成方法是以1,2,3 -苯三酚為起始原料依次經(jīng)過甲基化、甲酰化反應得到2,3,4 -三甲氧基-苯甲醛,經(jīng)克萊門森反應還原成2,3,4 -三甲氧基-甲苯,再經(jīng)弗瑞麥氏鹽氧化而成。

【藥理作用】

1.激活線粒體呼吸活性；

2.改善腦缺血的腦能量代謝；

3.改善腦內葡萄糖利用率,使腦內ATP產生增加；

4.抑制腦線粒體生成過氧化脂質；

5.抑制腦線杜體膜脂質過氧化所致的膜障礙；

6.有效的杭氧化劑,是大腦細胞內自由基清除者；

7.能有效抑制血小板凝集,促進5-羥色胺的釋放。

【安全性】

艾地苯醌的急性毒性,腹腔注射LD5o為757-886mg/kg體重,而皮下和口服給藥LD50>10000mg/kg體重。亞急性毒性,大鼠口服非中毒劑量為500mg/kg/天,當劑量達到2500mg/kg/天時,有某些毒副作用,繼續(xù)觀察5周,則這些副作用自然消失。長期毒性,大鼠20mg/kg/天口服半年,狗100mg/kg/天口服一年,無致崎、致癌、致突變作用。

【藥代動力學】

艾地苯醌能迅速地、均勻地被全腦吸收,大腦皮質、小腦、丘腦和聽神經(jīng)核的吸收更好,有病變部位的大腦吸收率高于正常大腦,且能增加腦內葡萄糖利用率;艾地苯醌的代謝是通過它的側鏈的β一氧化和醌環(huán)的還原進行的,最后還原型結合成硫酸酯和葡萄糖苷。人體內,艾地苯醌飯后服用30mg,達峰時間為3.31小時,血藥濃度為290μg/ml,消除半衰期為7.69小時。尿中未檢出原型藥物,24小時尿中排泄為32%。結論實驗和臨床應用均證明,艾地苯醌具有良好的安全性和藥代動力學參數(shù),尤其在分布上,集中在大腦皮質、小腦、丘腦和聽神經(jīng)核,且病變腦組織高于正常腦組織。

【用途】　

1.艾地苯醌在結構上類似于輔酶Q10,具有良好的抗氧化活性,是一種非常有效的抗氧化劑。它通過母體醌環(huán)發(fā)揮作用,與輔酶Q10相比,艾地苯醌的側鏈更短,沒有異戊二烯單元,在側鏈末端增加了一個醇羥基,這種結構特點不僅沒有減少其抗氧化活性,反而使得它比輔酶Q10更易通過生物膜。動物實驗表明,艾地苯醌的抗氧化活性大約是輔酶Q10的100倍。艾地苯醌可以消除各種自由基(包括有機自由基)如N,N-二苯基-N′-苦味基肼基自由基、酪氨酰自由基、過氧化氫自由基及過氧化亞硝酸鹽等,它可以阻止自由基促進的脂質過氧化反應。抗氧化實驗表明,艾地苯醌的抗氧化活性比維生素E及脂溶性維生素E(Trolox)高50%～100%。艾地苯醌能有效抑制因氧化壓迫(oxidativestress)在腦組織勻漿、線粒體膜及神經(jīng)細胞中發(fā)生的脂質過氧化反應,從而保護細胞及線粒體免受氧化性損傷。艾地苯醌能使血小板最小程度地產生凝血噁烷,抑制血小板的聚合,從而維持血管壁的完整及其正常功能。

2.動物實驗表明,艾地苯醌能激活腦線粒體呼吸活性,改善大腦能量代謝,刺激神經(jīng)生長因子的合成,是一種能量代謝改善藥物。艾地苯醌通過激活電子傳遞系統(tǒng)加速三磷酸腺苷(ATP)的生成改善線粒體的功能障礙,改善腦缺血時的能量代謝和有血管病的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷,從而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。研究表明,即使在相同的細胞低氧條件下,艾地苯醌仍然同樣地發(fā)揮作用,能防止自由基的產生和維持正常細胞所需的ATP能量水平,這對大腦和心臟細胞至關重要。艾地苯醌作為腦代謝激活劑,在治療腦血管疾病方面有廣泛的療效,對人體無毒,副作用也相對較少。

3.艾地苯醌是一種智能促進和抗衰老的藥物,具有抗氧化的作用,對腦梗后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥引起的情緒消沉、意識低下、情感障礙、語言障礙等具有療效。艾地苯醌是輔酶Q10的類似物,在許多方面,艾地苯醌能有效地替代輔酶Q10。艾地苯醌在臨床上用于治療許多與氧化壓迫有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病,如帕金森(Parkinson)病、阿爾采默氏病(Alzheimer)病、多梗死性癡呆(multiinfarctdementia)、大腦局部貧血、腦衰等,尤其是用于治療弗里德賴希共濟失調(Friedreichataxia)癥,艾地苯醌也可用于因氧化造成的眼病。

【主要參考資料】

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