Ang-(1-7)是一個(gè)由7個(gè)氨基酸殘基所組成的肽段。目前認(rèn)為Ang-(1-7)在體內(nèi)的生成途徑有3條：

(1)由10肽的血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)經(jīng)中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral endopeptidase，NEP)或羥脯酰肽鏈內(nèi)切酶(prolyl endopeptidase，PEP)的作用形成7肽的Ang-(1-7)；

(2)由8肽的Ang Ⅱ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)、PEP或羥脯酰羧肽酶(prolyl carboxypeptidase，PCP)的作用下，去掉一個(gè)氨基酸殘基，生成Ang-(1-7)；

(3)Ang Ⅰ在ACE2的作用下先生成無活性的Ang-(1-9)，再由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)或NEP分解生成Ang-(1-7)。研究發(fā)現(xiàn)ACE2對(duì)AngⅡ的酶解活性幾乎是對(duì)AngⅠ的400倍，由此推斷Ang-(1-7)主要是通過ACE2水解Ang Ⅱ來生成的^[3,4]。Ang-(1-7)依靠被ACE降解成血管緊張素-(1-5)[Angiotensin-(1-5)，Ang-(1-5)]而失活。

ox-LDL是動(dòng)脈粥樣硬化過程中的核心物質(zhì)，它是由血液中的低密度脂蛋白被活性氧等自由基氧化后形成的，而ox-LDL受體1(lectin-like oxidized lipoprotein receptor-1，lox-1)是介導(dǎo)ox-LDL參與動(dòng)脈粥樣硬化過程的特異性受體。lox-1表達(dá)于多種細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，VEC)、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)上并參與整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化過程。2012年初Yang等^[5]發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ可提高lox-1在mRNA及蛋白層面上的表達(dá)，而這種效應(yīng)可以被Ang-(1-7)通過劑量依賴的方式所抑制。Wang等^[6]通過人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Ang-(1-7)可以通過抑制lox-1的表達(dá)來減弱Ang Ⅱ的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。

AngⅡ有致VEC功能障礙的作用，Zhang等^[7]研究發(fā)現(xiàn)在早期動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，Ang-(1-7)可抑制VEC上血管細(xì)胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)的表達(dá)、削弱NF-κB信號(hào)通路的作用，從而調(diào)控Ang Ⅱ?qū)EC的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。近期Liang等^[8]研究發(fā)現(xiàn)，除VCAM-1外，Ang-(1-7)還可抑制細(xì)胞間黏附因子-1的表達(dá)，從而達(dá)到調(diào)控AngⅡ的致VEC功能異常作用。另一方面，Yang等^[9]在載脂蛋白E(Apo E)基因缺失的小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，Ang-(1-7)有促進(jìn)血管舒張作用，而這種作用的發(fā)生是內(nèi)皮細(xì)胞功能依賴性的。以上研究均證明Ang-(1-7)有保護(hù)VEC功能的作用。

2008年Dong等^[10]在兔腹主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化模型上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ACE2的過度表達(dá)可以延緩早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，它有效減少了單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的表達(dá)及巨噬細(xì)胞的聚集，減少了泡沫細(xì)胞的形成，從而增加斑塊穩(wěn)定性。在加入Ang-(1-7)受體拮抗劑A779后，ACE2的心血管保護(hù)作用被明顯抑制，說明這可能是Ang-(1-7)發(fā)揮了保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。在2013年Yang等^[11]經(jīng)體外及動(dòng)物體內(nèi)的研究證實(shí)，Ang-(1-7)存在劑量依賴性抗早期動(dòng)脈粥樣硬化的作用，大劑量Ang-(1-7)可減少巨噬細(xì)胞數(shù)量、抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，提高斑塊穩(wěn)定性。

血管內(nèi)皮損傷后，VSMC的增殖和遷移是血管管腔狹窄、粥樣硬化斑塊形成的主要病理學(xué)變化過程。既往的研究表明，RAS系統(tǒng)中Ang Ⅱ有促進(jìn)VSMC增殖的作用，而Ang-(1-7)有抑制VSMC增殖的作用。在一項(xiàng)關(guān)于VSMC的體外實(shí)驗(yàn)中，Tallant等^[12]發(fā)現(xiàn)Ang-(1-7)可抑制內(nèi)皮損傷后的VSMC增生。這一結(jié)果在Strawn等^[13]的動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中也得到了證實(shí)，在球囊損傷頸動(dòng)脈的SD大鼠模型上，靜脈滴注Ang-(1-7)能顯著減少血管新生內(nèi)膜面積。

研究認(rèn)為外源性的Ang-(1-7)能抑制大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后VSMC的增殖，同樣內(nèi)源性Ang-(1-7)亦被發(fā)現(xiàn)有上述作用。這一結(jié)果在2013年Yang等^[11]建立的小鼠主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈粥樣硬化模型上亦得到了印證。在Zhang等^[14]研究中發(fā)現(xiàn)Ang-(1-7)的作用是通過抑制Ang Ⅱ的促進(jìn)VSMC增殖作用而實(shí)現(xiàn)的。這其中的具體機(jī)制尚未得到完全了解。

針對(duì)RAS系統(tǒng)的藥物研發(fā)已開展多年，近年科學(xué)家將目光投向Ang-(1-7)，希望從其心血管保護(hù)作用中獲益。目前對(duì)于Ang-(1-7)的了解主要來自于實(shí)驗(yàn)，對(duì)其在人體的生物學(xué)作用證據(jù)還少。Yang等^[9]在ApoE基因缺失的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型上，經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)持續(xù)皮下注射AngⅡ受體阻滯劑(ARB)與持續(xù)皮下持續(xù)Ang-(1-7)所產(chǎn)生的抗早期動(dòng)脈粥樣硬化效果相似，而同時(shí)應(yīng)用兩者的受益明顯高于單用一種藥物治療。多項(xiàng)研究均證實(shí)了Ang-(1-7)的治療意義。

Ang-(1-7)在體內(nèi)的半衰期僅9～10 s，約是Ang Ⅱ半衰期的五分之一，由于Ang-(1-7)在體內(nèi)半衰期短，故對(duì)它的研發(fā)也受到了一定限制。早期研究主要集中于對(duì)實(shí)驗(yàn)人體及動(dòng)物血管注射Ang-(1-7)并觀察其所產(chǎn)生的生理學(xué)作用，進(jìn)一步研究開始考慮以何種方式提高血漿Ang-(1-7)濃度，并產(chǎn)生我們所期待的心血管保護(hù)效果。

隨著一種穩(wěn)定的Ang-(1-7)類似物的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)Ang-(1-7)的藥物治療有了進(jìn)展。

Durik等^[15]在心肌梗死鼠模型上應(yīng)用一種生物活性穩(wěn)定的Cyclin Ang-(1-7)[cAng-(1-7)]，研究發(fā)現(xiàn)雖然cAng-(1-7)沒有改變心肌梗死的范圍，但它可以降低由心肌梗死所致的心臟重量增加和肌細(xì)胞肥大，還可以降低左室舒張末期壓力，并且有改善VEC功能的作用。2011年Marques等^[16]通過藥物研究發(fā)現(xiàn)一種可口服的包含Ang-(1-7)的羥丙基β-環(huán)糊精，它可有效提高實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈笱褐蠥ng-(1-7)的濃度。

在異丙腎上腺素處理過的心肌梗死鼠模型上，經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種新型口服制劑可以在收縮壓、舒張壓、心肌收縮舒張速率、灌注壓和心率方面顯著降低心肌梗死的有害影響，甚至可減少50%的心肌梗死面積，它可減輕異丙腎上腺素所致的心功能損傷和心室重構(gòu)。長期使用后，可以改善心肌梗死小鼠發(fā)生的射血分?jǐn)?shù)降低和左室容量增大等情況。

在最近的研究中，人們發(fā)現(xiàn)通過轉(zhuǎn)基因方法及補(bǔ)充外源性基因的方法可在特異性受體上產(chǎn)生相同的作用，這說明Ang-(1-7)可以通過腺病毒轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法表達(dá)，從而抑制心肌肥厚^[17]。這項(xiàng)研究目前還停留于體外實(shí)驗(yàn)階段，但它為我們提供了一種潛在的基因治療途徑。

綜上，Ang-(1-7)保護(hù)心血管作用的新制劑研發(fā)有著廣闊的前景。