背景及概述[1][2]
血管緊張素為體內(nèi)具升壓作用的主要物質(zhì)。腎臟中有一種血管緊張素原酶(又稱腎素)在血鈉降低、血流不足、血壓下降時由腎臟近球小體釋放入血。它可使血漿中由肝臟釋放入血的血管緊張素原(一種α2球蛋白)水解為10肽的血管緊張素Ⅰ,并經(jīng)肺循環(huán)時又受一種轉(zhuǎn)換酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)?肽的血管緊張素Ⅰ,然后經(jīng)肺循環(huán)時又受一種轉(zhuǎn)換酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)?肽的血管緊張素Ⅱ,繼而經(jīng)氨基肽酶水解為7肽的血管緊張素Ⅲ。
這三種不同的血管緊張素的作用是:血管緊張素Ⅰ可刺激腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素而起強心作用;血管緊張素Ⅱ可使腎上腺皮質(zhì)球狀帶釋放醛固酮,后者使腎小管對Na+、水的重吸收加強,增加血量,升高血壓;血管緊張素Ⅲ可使交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素而起加壓作用。血管緊張素Ⅱ的升壓效應(yīng)為去甲腎上腺素的40倍,血管緊張素Ⅲ是血管緊張素Ⅱ的升壓效應(yīng)的1/5左右。血管緊張素Ⅲ刺激醛固酮分泌的作用最強。
藥效學(xué)
血管緊張素為化學(xué)合成的八肽物質(zhì),與天然的血管緊張素Ⅱ在結(jié)構(gòu)上略有不同。其藥理作用相似。能直接作用于小動脈平滑肌,使血管收縮,從而升高血壓,其升壓作用較去甲腎上腺素強,但持續(xù)作用時間短。對骨骼肌、腦血管的收縮作用較小,對心肌興奮作用微弱,治療量一般不引起心律失常。
臨床反應(yīng)
血管緊張素適用于治療各種休克和全身麻醉或腰椎麻醉時所致的低血壓等。
用法與用量
靜脈滴入:每次1~1.25mg溶解于5%葡萄糖液或生理鹽水500ml中,一般每分鐘3~10μg,根據(jù)血壓調(diào)整滴速和用量。
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)可有眩暈、頭痛、偶有心絞痛。過量可引起心動過緩。
注意事項
①對于失血性休克或低血壓,應(yīng)同時補充血容量。②停用本藥時應(yīng)逐漸減量,不宜突然停藥,否則引起低血壓。③不能與血液、血漿混合滴注。④心力衰竭者忌用。
制劑與規(guī)格
注射液:1mg。
藥動學(xué)[2]
AngⅡ是一種有效的血管收縮劑,通過收縮動脈和靜脈來增加血壓。對AngⅡ靜脈用藥患者進行分析,觀察AngⅡ的升壓效果。在353例患者中,330例(93.4%)的血壓效應(yīng)直接歸因于AngⅡ。其中,148例(41.9%)只使用了AngⅡ。在276例具有完整數(shù)據(jù)的患者中,271例(98.1%)的血壓效應(yīng)直接歸因于AngⅡ。結(jié)果顯示,AngⅡ具有有效的升壓作用。靜脈注射給藥的AngⅡ在血液循環(huán)中迅速平衡,在血漿中的半衰期約為30s,但在組織中,其半衰期可能長達(dá)15~30min。
用法用量[2]
研究結(jié)果顯示,AngⅡ5~40ng/(kg·min)的劑量與血壓改善有關(guān),導(dǎo)致兒茶酚胺顯著減少。與常規(guī)血管加壓藥聯(lián)合使用時,AngⅡ2~10ng/(kg·min)可能是治療高輸出休克的起始劑量。引起血壓升高至少5%的劑量范圍為0.5~75ng/(kg·min)。在AngⅡ1~40ng/(kg·min)范圍內(nèi)NE的給藥劑量明顯減少,而AngⅡ給藥停止后,出現(xiàn)NE給藥反彈。輸注AngⅡ后,除代謝性堿中毒外,沒有臨床相關(guān)不良反應(yīng)。因此,AngⅡ的推薦起始劑量是靜脈輸注20ng/(kg·min)。
應(yīng)用[4]
血管緊張素(或血管緊張素胺)用于外傷或手術(shù)后休克和全身麻醉或腰椎麻醉時所致的低血壓癥等,可預(yù)防或治療圍手術(shù)期低血壓,作為急救用藥治療休克期低血壓,也可用于治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用藥過量且常規(guī)治療無效時。
制備
一種血管緊張素的制備方法,其特征在于,包含以下步驟:
(a)制備保護血管緊張素R1-Asn-Arg(R2)-Val-Tyr(R3)- Val-His(R4)-Pro-Phe-R5,其中,R1為氨 基保護基,R2、R3、R4為側(cè)鏈保護基,R5為羧基樹脂;步驟(a)包括以下步驟:
(1)采用固相合成法將氨基保護的苯丙氨酸(保護基團-Phe-OH)固定在羧基樹脂上,然后將氨基保護基團脫除,得到連接苯丙氨酸的樹脂(H-Phe-羧酸樹脂);
(2)加入氨基保護的脯氨酸(保護基團-Pro-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(3)加入氨基保護側(cè)鏈保護的組氨酸(保護基團-His(Trt)-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(4)加入氨基保護的纈氨酸(保護基團-Val-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接纈氨酸、側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(5)加入氨基保護側(cè)鏈保護的酪氨酸(保護基團-Tyr(tBu)-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接側(cè)鏈保護酪氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(6)加入氨基保護的纈氨酸(保護基團-Val-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接纈氨酸、側(cè)鏈保護酪氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(7)加入氨基保護側(cè)鏈保護的精氨酸(保護基團-Arg(Pbf)-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),然后將氨基保護基團脫除,得到連接側(cè)鏈保護精氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護酪氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂(H-Arg(Pbf)-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂);
(8)加入氨基由Boc保護的天冬酰胺(Boc-Asn-OH),在縮合劑的存在下進行縮合反應(yīng),得到連接氨基由Boc保護的天冬酰胺、側(cè)鏈保護精氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護酪氨酸、纈氨酸、側(cè)鏈保護組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸的樹脂,即保護血管緊張素R1-Asn-Arg(R2)-Val-Tyr(R3)-Val-His(R4)-Pro-Phe-R5,其中,R1為氨基保護基Boc,R2、R3、R4為側(cè)鏈保護基,R5為羧基樹脂(Boc-Asn-Arg(Pbf)-Val-Tyr(tBu)-Val-His(Trt)-Pro-Phe-羧酸樹脂)。
(b)在切割試劑的作用下,步驟(a)所得的保護血管緊張素脫保護并和樹脂分離,生成血管緊張素H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-OH。
主要參考資料
[1] 動物生理學(xué)詞典
[2] 治療重癥低血壓新藥—血管緊張素Ⅱ
[3] 實用處方及非處方藥物大全
[4] CN201210131066.5血管緊張素固相合成工藝及其中間體和應(yīng)用