背景及概述[1]
羅庫溴銨是一種非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，該藥物競爭性地與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸上的膽堿能受體結(jié)合，以拮抗乙酰膽堿的作用。在臨床作為全身麻醉的輔助劑進(jìn)行常規(guī)的氣管內(nèi)插管，并使骨骼肌在手術(shù)或機(jī)械呼吸時(shí)放松，以便于手術(shù)操作及提高機(jī)體的氣體交換。
制備[1-2]
報(bào)道一、
將2β?(4?嗎啉基)?16β?(1?吡咯烷基)?5α?雄甾?3α?醇，17β?乙酸酯18g加入單口反應(yīng)瓶中，加入粉碎至80～150目的甲殼素2g，無水硫酸鎂1g，二氯甲烷180ml和3?溴丙烯12ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用薄層層析(TLC)和HPLC(按EP6.0檢測羅庫溴銨相關(guān)雜質(zhì)的條件進(jìn)行)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，待原料在HPLC圖譜所占的峰面積的比例小于1％時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物過濾，然后回收二氯甲烷得油狀物。用30ml的二氯甲烷溶解該油狀物，在不斷攪拌下將所得溶液加入400ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘后。濾出固體，投入CO2超臨界萃取釜，釜內(nèi)溫度調(diào)節(jié)為25℃，向釜內(nèi)通入二氧化，壓力調(diào)節(jié)為9MP；然后再調(diào)節(jié)溫度為30℃，微調(diào)壓力為12MP，萃取2個(gè)小時(shí)，得產(chǎn)物羅庫溴銨19.7g。
按EP6.0檢測有關(guān)雜質(zhì)的HPLC的條件進(jìn)行檢測，得到主峰面積為99.7％；參照US2006/0058275檢測殘留溶劑的條件，用氣相色譜對二氯甲烷、乙酸乙酯、3?溴丙烯進(jìn)行檢查。二氯甲烷和3?溴丙烯沒有被檢出，乙酸乙酯的含量低于400ppm。
報(bào)道二、
制備羅庫溴銨粗品：參照專利US2006/0058275實(shí)施例3，將原料(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-嗎啉代)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇-17-乙酸酯（30g）、3-溴丙烯（78ml）加入到120ml乙腈中，室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液慢慢加入到720ml劇烈攪拌的乙醚中，然后，將析出的羅庫溴銨過濾，60℃真空干燥過夜后。經(jīng)檢測，羅庫溴銨粗品中雜質(zhì)A含量0.08%，雜質(zhì)C未檢出，總雜質(zhì)0.35%，水分3.25%，乙腈殘留1700ppm，乙醚殘留6600ppm，3-溴丙烯殘留473ppm。
步驟1：將所得粗品10.0g溶于80ml二氯甲烷中，加入氧化鋁8.0g，劇烈攪拌2小時(shí)，先用濾紙過濾一遍，再用有機(jī)濾膜過濾一遍，將所得濾液滴加到500ml劇烈攪拌的乙醚中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾；
步驟2：向500ml單口瓶中加入去離子水100ml，小心加入10%稀醋酸調(diào)溶液pH=4.2，然后將所得濾餅加入到上述溶液中，振蕩溶解，倒入到培養(yǎng)皿中，將培養(yǎng)皿放入到凍干箱內(nèi)，2小時(shí)內(nèi)降溫到-40℃以下，使其快速凍結(jié)。抽真空，30分鐘內(nèi)使箱內(nèi)大氣壓達(dá)到1.33pa。保溫真空干燥48小時(shí)以上，直至水分≤1.0%，最后得到羅庫溴銨8.6g。
經(jīng)檢測，制得的羅庫溴銨雜質(zhì)A0.05%，雜質(zhì)C0.03%，總雜0.21%，水分0.58%，乙腈殘留65ppm，二氯甲烷殘留105ppm，乙醚殘留368ppm，3-溴丙烯殘留未檢出。
按照現(xiàn)行歐洲藥典EP7.5貯存方法，室溫下密封避光放置三個(gè)月，雜質(zhì)總量未見明顯變化。
參考文獻(xiàn)
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200910018313.9一種制備高純度羅庫溴銨的工藝
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201310407950.1高純度、高穩(wěn)定性羅庫溴銨的制備方法