背景及概述^[1]

2,3-二氨基苯甲酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氫-苯并咪唑，進而可以制備三苯甲基坎地沙坦中間體?？驳厣程辊ナ且环N現(xiàn)已上市的非肽類血管緊張素II(AngII-1)受體拮抗劑藥物。

制備^[1]

步驟一、2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸的制備

將200g3-硝基鄰苯二甲酸、1L甲醇加入反應(yīng)瓶中。冰水浴下滴加104mL氯化亞砜，2小時滴完；升溫至回流，反應(yīng)24h。反應(yīng)混合物濃縮至干，加入石油醚洗滌；過濾，得2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸白色固體210.5g，收率為99％。

步驟二、2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制備

將100g2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸、800mL三氯甲烷、133.3mL98％硫酸依次加入反應(yīng)瓶中。室溫下分批加入疊氮鈉56g，約100min加完；升溫至50℃，反應(yīng)22h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，潷除溶劑，三氯甲烷洗滌，加入400mL水，過濾，得到黃色固體78.4g，收率為90％。

步驟三、2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制備

將5g2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、50mL濃鹽酸、25gSnCl₂·2H₂O依次加入反應(yīng)瓶中，室溫下反應(yīng)5小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8，乙酸乙酯萃取，有機相合并，蒸除溶劑，得2，3-二氨基-苯甲酸甲酯淡黃色固體4g。

應(yīng)用^[1]

用于制備三苯甲基坎地沙坦中間體：

將4g 2，3-二氨基-苯甲酸甲酯、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反應(yīng)瓶中，室溫下反應(yīng)3小時。濃縮反應(yīng)混合物至干，加入50mLH₂O，冷卻至5℃，過濾，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氫-苯并咪唑白色固體4.25g，收率為75.8％。

將5g 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氫-苯并咪唑、6.2g碳酸鉀、15.2g溴代三苯甲基四氮唑中間體、30mLN，N-二甲基甲酰胺依次加入反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)28h。反應(yīng)混合物中100mL水，過濾，得17.1g三苯甲基坎地沙坦中間體白色固體(粗品)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200710049311.7三苯甲基坎地沙坦酯中間體制備新方法