背景[1-3]
A型H1N1流感病毒神經(jīng)氨酸酶抗體是可以特異性A型H1N1流感病毒神經(jīng)氨酸酶的一類免疫球蛋白。甲型流感病毒（influenza A virus）是嚴(yán)重威脅人類健康的病原體之一,一直以來備受疾病防治領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。
血凝素（Hemagglutinin,HA）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase,NA）是流感病毒外層的兩個主要糖蛋白,它們在流感病毒的生命周期中起著關(guān)鍵的作用。因HA和NA的特殊功能,二者已成為流感病毒抑制類分子設(shè)計的主要靶點。甲型H1N1亞型流感病毒曾引起多次世界范圍內(nèi)的大流行,針對該亞型病毒的新型抑制類分子研究是當(dāng)前該領(lǐng)域的研究熱點。隨著實驗篩選合成技術(shù)以及計算機(jī)輔助工具的不斷發(fā)展,越來越多的以HA及NA為靶點的潛在小分子抑制劑以及廣譜中和抗體被發(fā)現(xiàn),這對抗流感病毒藥物發(fā)展提供了極大的便利。然而,想要更充分地利用這些新型抑制類分子進(jìn)行新藥開發(fā),必須從理論層面深入了解其微觀作用機(jī)理。神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一種糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，協(xié)助成熟流感病毒脫離宿主細(xì)胞感染新的細(xì)胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神經(jīng)氨酸酶的抗原性會發(fā)生變異，這成為劃分甲型流感病毒亞型的依據(jù)，在已知的甲型流感病毒中共有9種不同的神經(jīng)氨酸酶抗原型。
應(yīng)用[4][5]
用于甲型H1N1流感病毒外層蛋白與抑制劑或抗體的作用機(jī)理研究
選取了兩種不同的甲型H1N1流感毒株（A/Washington/10/2008 H1N1和A/Florida/21/2008 H1N1）的HA及小分子抑制劑MBX2329為主要研究對象,應(yīng)用分子對接、分子動力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計算等理論研究方法研究MBX2329在中性條件下與HA的結(jié)合機(jī)制并探究MBX2329在酸性條件下抑制HA變構(gòu)的機(jī)理。
研究表明,在中性條件下,MBX2329可以通過范德華作用力與HA的頸部區(qū)穩(wěn)定結(jié)合,這一結(jié)合可協(xié)助小分子隨著HA通過胞飲過程進(jìn)入胞飲小泡。模擬胞飲小泡內(nèi)部酸性條件的實驗結(jié)果表明,MBX2329可在酸性條件下移動到一個新的保守口袋處行使其抑制效力。經(jīng)分析,MBX2329在酸性條件下的結(jié)合可以有效地阻止HA1與HA2的分離,且進(jìn)一步維持HA2內(nèi)部長、短螺旋以及Loop環(huán)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,保護(hù)Glu101和Lys50之間的鹽橋,進(jìn)而有效阻止HA三聚體在酸性條件下的解聚行為。
甲型H1N1亞型流感病毒曾引起多次世界范圍內(nèi)的大流行,針對該亞型病毒的新型抑制類分子研究是當(dāng)前該領(lǐng)域的研究熱點。隨著實驗篩選合成技術(shù)以及計算機(jī)輔助工具的不斷發(fā)展,越來越多的以HA及NA為靶點的潛在小分子抑制劑以及廣譜中和抗體被發(fā)現(xiàn),這對抗流感病毒藥物發(fā)展提供了極大的便利。然而,想要更充分地利用這些新型抑制類分子進(jìn)行新藥開發(fā),必須從理論層面深入了解其微觀作用機(jī)理。
參考文獻(xiàn)
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[5]管珊珊.甲型H1N1流感病毒外層蛋白與抑制劑或抗體的作用機(jī)理研究[D].吉林大學(xué),2018.