已知人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（ErbB-2、HER-2）是目前認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，HER2高表達(dá)往往預(yù)示患者預(yù)后不佳。隨著對(duì)HER2通路相關(guān)研究的深入，它已成為乳腺癌特異性治療的靶點(diǎn)之一。盡管曲妥珠單抗(赫賽汀)聯(lián)合化療等對(duì)大部分該亞型乳腺癌治療有效，但仍有不少患者最終出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，耐藥產(chǎn)生是主要原因之一。為了克服耐藥，一些與赫賽汀抗腫瘤作用機(jī)制不同的小分子抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，其中以拉帕替尼最具代表性，常規(guī)與卡培他濱聯(lián)合治療HER2過(guò)度表達(dá)且既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類/紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其在HER2陽(yáng)性乳腺癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。因此，如何正確認(rèn)識(shí)和管理藥物不良反應(yīng)對(duì)保障患者獲益很重要。今天我們就拉帕替尼是什么藥物？最常見(jiàn)不良反應(yīng)是什么？應(yīng)該如何防治？進(jìn)行一篇科普分享。

什么是拉帕替尼以及與曲妥珠單抗的區(qū)別

拉帕替尼（lapatinib），商品名泰立沙（Tykerb），是一種口服的針對(duì)HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與已批準(zhǔn)上市的人源化單克隆抗體藥物赫賽汀作用機(jī)制不同，能夠通過(guò)雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細(xì)胞增殖信號(hào)。臨床適應(yīng)證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過(guò)度表達(dá)且既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率最高可達(dá)71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。

常見(jiàn)不良反應(yīng)

既往臨床試驗(yàn)中觀察到拉帕替尼單藥不良反應(yīng)（>10%）主要為胃腸道反應(yīng)和手足綜合癥，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，還會(huì)出現(xiàn)皮膚干燥、皮疹、背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱聯(lián)合時(shí)，腹瀉、手足綜合征和皮疹的發(fā)生率可能分別高達(dá)55%、46%和43%，與長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合時(shí)，除了腹瀉，還包括中性粒細(xì)胞減少、貧血和惡心等。個(gè)別患者還可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降、間質(zhì)性肺炎等心肺毒性表現(xiàn)。

當(dāng)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥對(duì)比，常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥10％）分別為腹瀉（65%，40％），手足綜合征（53％，51％），惡心（ 44％，43％），皮疹（28％，14％），嘔吐（26％，21％），疲勞（23％，25％），粘膜炎（15％，12％），口腔炎（14％， 11％），四肢疼痛（12％，7％），呼吸困難（12％，8％），背痛（11％，6％），消化不良（11％，3％），皮膚干燥（10％，6％） 和失眠（10％，6％）。聯(lián)合治療組最常見(jiàn)3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)主要為腹瀉（14％，10％）和手足綜合征（12％，14％）。

當(dāng)拉帕替尼與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療激素受體陽(yáng)性HER2陽(yáng)性（HR+HER2+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，與單藥來(lái)曲唑?qū)Ρ炔涣挤磻?yīng)（≥10％）為腹瀉（64％，20％），皮疹（44％，13％），惡心（ 31％，21％），疲勞（20％，17％），嘔吐（17％，11％），頭痛，（14％，13％），皮膚干燥（13％，4％），脫發(fā)（13％， 7％），瘙癢（12％，9％），虛弱（12％，11％），指甲改變（11％，<1％），厭食癥（11％，9％）和鼻出血（11％，2％） 。

常見(jiàn)不良反應(yīng)處理和防治

腹  瀉

拉帕替尼聯(lián)合化療引起的腹瀉最為常見(jiàn)（62-67%），絕大部分為1-2級(jí)，但也有少數(shù)患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，處理不及時(shí)甚至?xí)鹚劳?。幾乎一半腹瀉患者在初次治療的1周內(nèi)發(fā)生，并持續(xù)4~5天，但通常癥狀較輕，3級(jí)和4級(jí)腹瀉的發(fā)生率分別為<10％和<1％。

處 理：建議首次治療時(shí)就備用止瀉藥（如洛哌丁胺），并仔細(xì)記錄用藥、大便性狀、飲食的基線情況和變化，即使輕度（1-2級(jí)，無(wú)并發(fā)其他體征或癥狀）也需要及時(shí)考慮止瀉藥（如洛哌丁胺）治療腹瀉，同時(shí)告知主管醫(yī)生，必要時(shí)予口服或靜脈注射電解質(zhì)和補(bǔ)液；2級(jí)腹瀉時(shí)可考慮停用或暫停拉帕替尼；當(dāng)腹瀉較重，需要抗生素如氟喹諾酮類等藥物治療時(shí)（尤其針對(duì)腹瀉持續(xù)超過(guò)24小時(shí)，伴發(fā)熱或3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥患者），必須中斷或停止使用拉帕替尼治療，拉帕替尼用量需要結(jié)合患者當(dāng)時(shí)的并發(fā)癥狀和個(gè)體耐受情況進(jìn)行具體調(diào)整。腹瀉期間飲食方面：建議停用奶制品，每天保證足夠的水量攝入；吃纖維含量低的食物。

手足綜合征

手足綜合征是一種以手掌-足底感覺(jué)遲鈍或肢端紅斑的皮膚毒性反應(yīng)，特征臨床表現(xiàn)為麻木、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、麻刺感、無(wú)痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、皸裂、硬結(jié)樣水泡或嚴(yán)重的疼痛等。手足綜合征并非拉帕替的特異性副反應(yīng)，可以由多種藥物引起，卡培他濱聯(lián)合治療組較常見(jiàn)，可能與副反應(yīng)存在一定疊加有關(guān)。

處 理：臨床處理原則與卡培他濱相似，但一般不首先考慮調(diào)整拉帕替尼口服劑量，當(dāng)出現(xiàn) 2或 3級(jí)手足綜合征時(shí)應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1級(jí)；出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征后，再次使用卡培他濱時(shí)應(yīng)減低劑量。生活中可以通過(guò)避免穿過(guò)緊的鞋子、避免反復(fù)揉搓手足、局部經(jīng)常涂抹適量含油脂或乳液等保持皮膚濕潤(rùn)和補(bǔ)充維生素B6等方式進(jìn)行預(yù)防手足綜合征；發(fā)生手足綜合征時(shí)，平時(shí)也需要避免四肢暴露于有高溫高壓的環(huán)境中，避免摩擦皮膚，可考慮將手足冷浴及對(duì)疼痛部位皮膚采用軟墊保護(hù)，加強(qiáng)局部傷口護(hù)理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍時(shí)需及時(shí)咨詢專科醫(yī)師以便及時(shí)處理。

皮  疹

處  理：治療相關(guān)性皮疹在臨床也較常見(jiàn)，皮疹輕度（1-2級(jí)）時(shí)可以維持拉帕替尼治療劑量，并密切關(guān)注皮膚反應(yīng)情況，局部可考慮使用1%氫化可的松軟膏或氯林可霉素（10%凝膠）或紅霉素軟膏，皮膚干燥伴瘙癢者，局部使用薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏外涂，每2周對(duì)皮疹程度再行評(píng)估（可由醫(yī)生或患者自行），情況持續(xù)惡化或未能明顯改善，必須及時(shí)就診處理。此外，也有發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報(bào)道，當(dāng)患者出現(xiàn)懷疑有危及生命的皮膚反應(yīng)（例如，多形性紅斑，史蒂文斯 - 約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥）時(shí)，必須立即停用治療藥物并及時(shí)就診處理。

心肺毒性

臨床試驗(yàn)和上市后研究顯示拉帕替尼可能會(huì)降低患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），治療初始12周之內(nèi)發(fā)生多見(jiàn)。建議患者在用藥前需要進(jìn)行心臟超聲檢查，并在治療中定期監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者出現(xiàn)2級(jí)(New York Heart Association，NYHA class 2)及以上的LVEF下降時(shí)，必須停用藥物，以避免發(fā)生心臟衰竭。當(dāng)LVEF恢復(fù)至正常值或患者無(wú)癥狀2周后開(kāi)始以較低劑量重新用藥。QT間期延長(zhǎng)：部分患者治療期間也可能出現(xiàn) QT間期延長(zhǎng)，尤其是那些患有低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性長(zhǎng)QT綜合征、既往蒽環(huán)類藥物治療累積劑量較大或正在口服抗心律失常藥或其他具有已知QT延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物。因此，治療前需要糾正低鉀血癥或低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂，在高危人群中慎用該藥。此外，拉帕替尼治療還可能與間質(zhì)性肺病和肺炎的發(fā)生有關(guān)，治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀和體征，如出現(xiàn)較嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病或肺炎必須停用拉帕替尼。

肝毒性

臨床試驗(yàn)和上市后研究觀察到（<1％患者）可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）>正常上限（ULN）的3倍，總膽紅素> ULN的2倍]，甚至死亡，可在治療開(kāi)始后的數(shù)天至數(shù)月內(nèi)發(fā)生。因此，用藥基線和期間需要監(jiān)測(cè)肝功能，出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)必須停用拉帕替尼。此外，拉帕替尼在體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)肝臟內(nèi)由肝細(xì)胞色素P450酶系（CYP）催化代謝，當(dāng)需要聯(lián)合其他具有誘導(dǎo)或抑制CYP酶活性的藥物或食物時(shí)，必須注意劑量調(diào)整。