血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）最早被稱為血管通透因子（vascular permeability factor，VPF)，是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，能夠增強微靜脈及小靜脈的通透性，促進新生血管的形成及血管內皮細胞的生長，是目前促進血管生成專屬性最高、活性最強的因子。研究顯示，VEGF在心腦血管疾病與腎臟疾病的防治、創(chuàng)面的修復及腫瘤的形成等相關領域具有重要作用，因此對于VEGF的調控成為了臨床相關疾病治療的新靶點，現(xiàn)將其研究現(xiàn)狀與進展綜述如下。

1 血管內皮生長因子與缺血性心臟病

心肌缺血時，心肌能量代謝降低，若血液再灌注后的一段時間內無法快速回升至正常水平，即會造成心肌損傷甚至壞死。研究證實，VEGF對缺血缺氧性心肌細胞具有保護作用，能夠促進缺血組織內新生血管的形成，進而促進心臟缺血再灌注后的功能恢復。如，研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞中存在的VEGFR2可能是心肌梗死后心肌內新生血管形成的主要信號受體；VEGF在心肌缺血缺氧早期即開始表達，并隨著缺血缺氧時間的延長而逐漸升高，待心肌恢復正常供血供氧后的24 h內，逐漸下降至正常水平。此外，研究表明，VEGF具有促進新陳代謝相關基因表達及心肌重塑、保護存活心肌細胞、改善心肌功能等作用，其表達水平與心肌損傷程度呈正相關，即心肌損傷程度越重，VEGF表達水平越高，且在心肌梗死后的第14天達到高峰；另外，VEGF還能發(fā)揮正性變力作用，具有降低心臟微血管堵塞發(fā)生率，促進成熟心肌細胞的有絲分裂及前體細胞的增殖等作用。

2  血管內皮生長因子與缺血缺氧性腦病

研究表明，在腦組織缺血缺氧的情況下，VEGF的表達水平升高，且缺血缺氧程度越重，VEGF表達水平越高，即VEGF的表達水平與腦組織缺血缺氧程度呈正相關。Park等的研究表明，小鼠腦組織新生血管的形成與VEGF及VEGFR的表達密切相關，在小鼠大腦缺血缺氧晚期使用人VEGF-165可調控其腦部新生毛細血管的形成，促進腦組織恢復血氧供應。Dzietko等通過VEGF治療腦梗死大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VEGF治療后的大鼠腦組織內的內皮細胞數(shù)量及梗死部位周圍的血容量均明顯增加。Bozyan等的研究顯示，星形膠質細胞可通過VEGF信號通路調控血管網(wǎng)的形成，在血管支架形成過程中發(fā)揮著關鍵作用。Moretti R等通過對缺血缺氧性腦病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦組織缺血缺氧早期，VEGF表達水平升高可增加血腦屏障的通透性；而晚期VEGF表達水平升高可促進新生血管的形成，并可通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路活化腦細胞磷脂酶C，從而提高腦細胞內的肌醇水平，促進神經(jīng)系統(tǒng)的修復。Trollmann等的研究發(fā)現(xiàn)，脯氨酸-4羥化酶抑制劑（proline hydroxylase inhibitor-4，PHI-4）可增加HIF-α及其靶基因VEGF的積聚，在大腦缺血缺氧情況下，與缺血缺氧導致的VEGF表達水平升高共同作用，以減少腦神經(jīng)細胞的凋亡。黃惠鴻等的研究表明，腦微血管內皮細胞及神經(jīng)干細胞共同培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞的增殖水平明顯優(yōu)于單純培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞或同時加入VEGF抑制劑培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞的增殖水平，即腦微血管內皮細胞分泌的VEGF可促進腦神經(jīng)干細胞的生長。Zhang Y等通過對VEGF-B融合蛋白（tpep-VEGF-B）的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-B融合蛋白可促進細胞的遷移，從而加快缺血缺氧腦組織內新生血管的形成，為缺血缺氧性腦病的治療提供了新的方案。

3  血管內皮生長因子與腎臟疾病

相關研究表明，VEGF對腎臟組織的生長發(fā)育及功能發(fā)揮具有重要作用，其表達水平與多種腎臟疾病密切相關。如，研究顯示，VEGF缺乏可導致腎臟毛細血管網(wǎng)稀疏，氧供減少，氧分壓降低，從而反饋性引起VEGF、促紅細胞生成素及一氧化氮增多，極易導致真紅細胞增多癥的發(fā)生；有學者發(fā)現(xiàn)，在染色體性多囊腎病患者的腎囊腫周圍分布著豐富的非正常的螺旋狀毛細血管網(wǎng)，并由此證明了VEGF可促進腎囊腫血管內皮細胞的增殖；Mironidou-Tzouveleki等的研究發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF的表達能夠改善糖尿病腎病動物模型的腎臟結構及功能；袁明霞等通過采用冬蟲夏草治療糖尿病腎病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給予冬蟲夏草治療后的糖尿病腎病大鼠體內VEGF、尿蛋白及血肌酐水平均顯著下降，腎臟功能好轉，即VEGF的表達水平在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用；也有研究顯示，VEGF與慢性腎臟疾病的關系密切，但VEGF表達水平升高是改善慢性腎臟疾病患者的腎臟功能，還是促進其病情進展仍存有爭議，需進一步深入研究探討。

4  血管內皮生長因子與骨組織

良好的血液供應及成骨、破骨等細胞的生理活性是骨組織生長發(fā)育、修復重建的必要條件，而VEGF不但能通過促進血管的形成，增加骨組織的血液供應，而且還能調節(jié)骨髓間充質干細胞、成骨細胞、破骨細胞的功能和活性，具有調節(jié)血管生成及骨形成的雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可促進骨髓間充質干細胞的增殖，且在濃度為100μg/L時作用最強。Feng L等的研究顯示，骨髓間充質干細胞被VEGF基因轉染后，堿性磷酸酶(ALP)、Ⅰ型膠原蛋白及骨鈣素水平均顯著升高，新生血管數(shù)量明顯增多。朱海燕等的研究發(fā)現(xiàn)，當VEGF的濃度為1×10-9mol/L時，骨細胞的增殖速度開始加快，直至濃度為1×10-8mol/L時達到高峰，此后隨著VEGF濃度的升高，增殖速度逐漸降低；與此同時，當VEGF表達水平增高后，骨細胞的增殖速度隨著時間的延長而逐漸加快，直至72 h時達到高峰。Midy V等的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)成骨細胞時加入VEGF，可使成骨細胞中的ALP及cAMP濃度升高4倍，由此說明，VEGF能夠增強成骨細胞的成骨活性。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF對破骨細胞的分化具有比成骨細胞更強的誘導作用，如，Uta Helmrich等的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質干細胞被VEGF基因轉染后，VEGF表達水平較高的骨表面具有更多數(shù)量的破骨細胞；Yao S等的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用VEGF與集落細胞刺激因子-1可促進破骨細胞前體RANK的表達，加快RANK向破骨細胞的分化。

5  血管內皮生長因子與腫瘤

新生血管的形成是惡性實體腫瘤生長的必要條件，而VEGF能夠誘導單核細胞的聚集并抑制內皮細胞的凋亡以及血管內皮細胞纖維蛋白酶原與基質金屬蛋白酶（間質膠原酶）的激活及表達，從而促進內皮細胞的生長及血管基質的成熟，加速新生血管的形成，利于腫瘤的生長。如，趙光磊等通過觀察62例食管鱗癌患者的病理切片發(fā)現(xiàn)，VEGF可直接參與血管內皮細胞的分裂增殖，促進腫瘤組織內新生血管的形成；Zhou ZH等的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達水平可反映甲狀腺病變組織的生物學特性及腫瘤組織的類型，其表達水平越高，甲狀腺腫瘤組織的惡性程度越高，反之則越低；耿長輝等通過觀察胃癌患者與非胃癌患者的胃組織發(fā)現(xiàn)，胃癌組織內VEGF-C的陽性表達率高達71.21%，顯著高于正常胃黏膜組織中的27.78%，即VEGF-C可能參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展，其陽性檢出率有望成為胃癌的診斷指標之一。

腫瘤轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A可與淋巴管中的VEGFR2結合，促進腫瘤組織內新生淋巴管的形成，增加癌細胞淋巴轉移的風險。最新研究顯示，VEGF-C參與多種惡性腫瘤的淋巴轉移；VEGF-D在腫瘤浸潤的前緣及腫瘤周邊呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，且與舌鱗癌癌周淋巴管密度（LVD）呈正相關，即癌周高表達的VEGF-D可促進癌周淋巴管的生成，進而促進舌鱗癌的淋巴轉移。

早在1971年，F(xiàn)olkman J就提出了抑制腫瘤血管的生成可控制腫瘤生長的假說，隨著研究的不斷深入，這種假說逐漸被專家學者所認可。相關研究顯示，阻斷VEGF及VEGFR有助于抑制腫瘤組織內新生血管的形成，進而抑制腫瘤組織的生長。目前，以VEGF和VEGFR為靶向的抑制血管生成的藥物已在實驗中被證實能有效抑制腫瘤的發(fā)展，如，抗血管生成藥物可通過瞬時性正?；惓Ｄ[瘤血管的功能及結構，增加腫瘤組織的血液灌注，加快氧分子與化療藥物的結合及轉運，增強化療或放療的療效；甲磺酸阿帕替尼片可與抑制VEGFR2酪氨酸激酶的ATP結合，抑制酪氨酸激酶的激活，從而減少依賴VEGFR2通路生成的VEGF，抑制腫瘤血管的生成；聯(lián)合貝伐單抗治療的腫瘤組織中癌胚抗原（CEA）基線水平低的晚期轉移大腸癌患者，可更好地控制腫瘤生長，延長患者生存時間。

6  血管內皮生長因子與創(chuàng)面修復

相關研究顯示，創(chuàng)面愈合早期，VEGF在促進血管內皮細胞及血管外膜成纖維細胞增殖的同時，可增加血管通透性，加快血管內皮細胞的遷移，從而促進創(chuàng)面新生血管的形成，為創(chuàng)面修復提供豐富的營養(yǎng)物質，以加快創(chuàng)面的愈合速度。此外，還有研究表明，VEGF作為一種調節(jié)劑，在維護血管內皮細胞形態(tài)，調節(jié)血管內皮張力，維持血管正常功能的同時，還可促進淋巴管的生成，加快創(chuàng)面修復。唐乾利等通過采用原位再生醫(yī)療技術（moist exposed burn therapy/moist exposed burn ointment，MEBT/MEBO）治療大鼠難愈性創(chuàng)面的研究發(fā)現(xiàn)，MEBO可提高創(chuàng)面肉芽組織中VEGF、bFGF、EGF基因及其蛋白的表達水平，促進成纖維細胞及血管內皮細胞的增殖分化，從而加快肉芽組織的生長，再生修復創(chuàng)面。吳起等的研究表明，VEGF在燒傷創(chuàng)面愈合過程中具有調節(jié)作用，其表達水平與燒傷創(chuàng)面的血管生成密切相關。Dinh T等的研究顯示，糖尿病足患者在新生血管損傷后，VEGF表達水平下降，因此，補充VEGF可提高糖尿病足的治療效果；但也有學者發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者VEGF的表達水平高于健康人群，因此，抑制VEGF的表達有利于糖尿病足創(chuàng)面的愈合。由此可見，VEGF在創(chuàng)面愈合過程中的作用機制尚存爭議，仍需進一步深入研究探討。

7  結語和展望

綜上所述，VEGF作為特異性最強的促血管生成因子，對促進缺血性心臟病、缺血缺氧性腦病、腎臟疾病、骨骼疾病的恢復具有重要意義；鑒于其在腫瘤血管及淋巴管生成和生長中的作用，以VEGF及其受體為靶向的抗腫瘤藥物有望成為抗腫瘤的重要手段；VEGF在創(chuàng)面愈合過程中重要作用的證實，使調控創(chuàng)面組織中VEGF的表達成為創(chuàng)面治療的新方法，如，原位再生醫(yī)療技術可提升創(chuàng)面肉芽組織中VEGF基因及其蛋白的表達水平，促進新生血管的形成及肉芽組織的生長，提高創(chuàng)面愈合率，值得臨床推廣應用。

值得注意的是，血管生成過程極其復雜，VEGF并不是唯一能夠促進血管生成的因子，其與其他促血管生成因子的關系仍需持續(xù)關注和研究。另外，VEGF及其受體在人體內廣泛分布，采用促進或抑制VEGF表達的方法治療臨床相關疾病的同時，亦有可能損害人體正常組織的生理功能，出現(xiàn)不同程度的不良反應，如何避免此類副作用的發(fā)生仍需進一步深入研究探討。

（參考文獻略）