首先來(lái)看一下它的臨床應(yīng)用簡(jiǎn)史。1975年尼可地爾由日本中外制藥合成，1984年即作為抗心絞痛藥物在日本上市；1993年，為了給心血管急危重期提供有力武器，針劑投入臨床，特別用于不穩(wěn)定型心絞痛，并在2007年增加了其急性心衰的適應(yīng)癥。急性心衰的治療。2012年，屬于中國(guó)人的注射用尼可地爾瑞科喜在中國(guó)成功問(wèn)市。國(guó)外應(yīng)用多年，臨床成熟安全。

作用機(jī)制

從分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，尼可地爾是一種全新化合物，它以煙酰胺為基本骨架，同時(shí)又具有硝酸基，這一獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了尼可地爾與硝酸酯類(lèi)截然不同的作用機(jī)制。它既有類(lèi)硝酸酯作用，能夠擴(kuò)張大冠脈，舒張容量血管，減少前負(fù)荷，又有獨(dú)特的雙重鉀離子通道開(kāi)放作用，擴(kuò)張微小冠脈，增加冠脈血流，降低后負(fù)荷，模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心肌。雙重機(jī)制，協(xié)同作用，有效治療心絞痛。

藥理作用

首先，ATP敏感的鉀離子通道開(kāi)放作用，是尼可地爾發(fā)揮抗心絞痛的一個(gè)獨(dú)特作用機(jī)制：

尼可地爾可以開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞膜上的KATP（鉀離子）通道，引起鉀離子外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化，而超極化會(huì)抑制電壓依賴的鈣離子通道的開(kāi)放，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少。同時(shí)，它的類(lèi)硝酸酯作用還能以不依賴NO途徑直接激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP生成增加，降低了Ca2+了敏感性，激活鈣離子泵，引起鈣離子外流。進(jìn)而發(fā)揮作用。因此，尼可地爾通過(guò)類(lèi)硝酸酯作用和KATP通道開(kāi)放作用，可以有效地降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，降低收縮蛋白對(duì)鈣離子敏感性，從而舒張血管，增加血流供應(yīng)，緩解心絞痛。

不耐藥機(jī)制

硝酸酯類(lèi)藥物在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合產(chǎn)生NO，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。由于長(zhǎng)期的口服以及持續(xù)的靜脈滴注，容易導(dǎo)致巰基耗竭，影響NO的生成，產(chǎn)生耐藥性。2007年國(guó)外的一篇基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾的硝酸醇結(jié)構(gòu)可以直接激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的升高。由于這一作用不依賴NO的生成，所以不存在巰基消耗的問(wèn)題，因此我們說(shuō)尼可地爾無(wú)硝酸酯類(lèi)耐藥性的發(fā)生。