74863-84-6
中文名稱(chēng)
阿加曲班
英文名稱(chēng)
Argatroban
CAS
74863-84-6
分子式
C23H36N6O5S
MDL 編號(hào)
MFCD00866789
分子量
508.63
MOL 文件
74863-84-6.mol
更新日期
2024/10/30 22:19:55
74863-84-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿加曲班(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸
阿加曲班
(2R,4R)-1-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸
阿戈托班
英文別名
QPMQPA
MD-805
ARG025
OM 805
Slonnon
DK-7419
MCI-9038
Novastan
Argipidine
Argatroban
MD-805：OM-805：Novastan：Slonnon
(2R)-1-[Nα-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-ylsulfonyl)-L-arginyl]-4α-methylpiperidine-2β-carboxylic acid
(2R,4R)-4-Methyl-1-[N-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylic acid
(2R,4R)-1-((2S)-5-Guanidino-2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-sulfonaMido)pentanoyl)-4-Methylpiperidine-2-carboxylic acid
(2R,4R)-1-[(2S)-5-Guanidino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-3-methylquinolin-8-ylsulfonylamino)valeryl]-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid
(2R，4R)-1-[5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[(1，2，3，4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid
2-Piperidinecarboxylicacid,1-[(2S)-5-[(aMinoiMinoMethyl)aMino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahydro-3-Methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]aMino]pentyl]-4-Methyl-,(2R,4R)-
所屬類(lèi)別
藥物: 血液系統(tǒng)用藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從乙醇結(jié)晶，熔點(diǎn)188～191℃。
一水合物：C23H36N6O5S?H2O。 [141396-28-3]。從含水乙醇結(jié)晶，熔點(diǎn)176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L鹽酸)。
一水合物：C23H36N6O5S?H2O。 [141396-28-3]。從含水乙醇結(jié)晶，熔點(diǎn)176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L鹽酸)。
熔點(diǎn)188-1890C
沸點(diǎn)777.2±70.0 °C(Predicted)
密度1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,2-8°C
溶解度溶于DMSO（高達(dá)50mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)10.44±0.40(Predicted)
形態(tài)白色至類(lèi)白色粉末。
顏色白色
穩(wěn)定性DMSO中的溶液可在-20°下穩(wěn)定儲(chǔ)存1個(gè)月。
InChIKeyKXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N
SMILESN1(C(=O)[C@@H](NS(C2C3=C(C=CC=2)CC(C)CN3)(=O)=O)CCCNC(N)=N)CC[C@@H](C)C[C@@H]1C(O)=O
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)74863-84-6(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
抗血栓形成藥。合成凝血酶抑制劑。對(duì)凝血酶有很強(qiáng)的選擇性抑制作用。抑制由凝血酶引起的血小板聚集，對(duì)纖維蛋白酶的抑制較弱，有纖維溶解的促進(jìn)作用。用于慢性動(dòng)脈閉塞癥。制備方法
方法一
NG-硝基-N-叔丁氧羰基精氨酸(Ⅰ)和4-甲基-2-吡啶羧酸乙酯反應(yīng)，得化合物(Ⅱ)，收率74.5%。(Ⅱ)脫去氨上的保護(hù)基后，再用3-甲基-8-喹啉磺酰氯?；没衔?Ⅳ)，收率92.1%。接著水解成游離羧酸后，再在鈀-炭上催化氫化，得阿加曲班，收率94%。常見(jiàn)問(wèn)題列表
抗凝血藥
阿加曲班是一種人工合成抗凝血藥，也是一種可逆的競(jìng)爭(zhēng)性凝血酶抑制劑，對(duì)凝血酶有很強(qiáng)的選擇性抑制作用，抑制由凝血酶引起的血小板聚集。對(duì)纖維蛋白酶的抑制作用較弱。在體外，抑制各種血栓癥模型生成的血栓。在試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸炎C實(shí)此藥對(duì)預(yù)防冠狀動(dòng)脈血栓療效明顯優(yōu)于肝素，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板激活和聚集。與肝素不同，阿加曲班不引起血小板減少癥，而且在加用阿司匹林后不會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)出血時(shí)間。初步研究證實(shí)此藥與阿司匹林合用預(yù)防冠狀動(dòng)脈血栓是一種有效的聯(lián)合。阿加曲班對(duì)不穩(wěn)定心絞痛有效。本品的抗凝作用不需有抗凝血酶Ⅲ的配合。能較快分布于組織，主要存在于肝、腎和消化道。PBP為35%～60%。代謝產(chǎn)物主要是帶芳香環(huán)和羥基的化合物，給藥后24h從尿和糞便中排出約50%，48h后大部分排泄。
作用機(jī)制
本品是凝血酶抑制劑，通過(guò)可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集，發(fā)揮其抗凝血作用。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性，對(duì)游離的及與血凝塊相連的凝血酶均具有抑制作用。與肝素誘導(dǎo)的抗體間沒(méi)有相互作用。適用于起病48h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期，有助于神經(jīng)癥狀和日?；顒?dòng)的改善。亦用于治療動(dòng)脈血栓形成，其他用于急性心肌梗死的血栓治療及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈手術(shù)的輔助治療。藥代動(dòng)力學(xué)
阿加曲班是精氨酸的衍生物，屬于低分子抑制物，分子質(zhì)量527u。阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點(diǎn)（包括絲氨酸組氨酸精氨酸結(jié)構(gòu)
）結(jié)合，滅活凝血酶。與凝血酶結(jié)合的速度非常快，而且是一種完全可逆的過(guò)程，同時(shí)對(duì)凝血酶具有高度親和性。阿加曲班對(duì)人凝血酶抑制常
數(shù)為3.9×108M，在血液中大約有54%與血漿蛋白結(jié)合。由于分子質(zhì)量小，它能進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。此外
，還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管收縮，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子。阿加曲班的t1/2只有數(shù)分鐘，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢
復(fù)，故容易控制或者滴定藥物抗凝的水平，雖然如此，但阿加曲班抑制凝血酶產(chǎn)生和活性的作用卻能持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。靜脈應(yīng)用：低劑量使用
aPTT監(jiān)測(cè)，大劑量使用ACT監(jiān)測(cè)，具有較好的量效關(guān)系，劑量與抗栓水平呈線性關(guān)系。不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時(shí)間
延長(zhǎng)。阿加曲班具有良好的劑量耐受性，在相當(dāng)寬的劑量范圍或者抗栓水平內(nèi)無(wú)出血等不良反應(yīng)，無(wú)明顯的副作用。停藥后aPTT在2~4 h內(nèi)恢復(fù)
到正常，清除t1/2為39~51min，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。在肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，腎功能不全時(shí)不需要減量，但肝功能
不全時(shí)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。在中等肝功能損害的病人，阿加曲班的清除降低大約4倍，清除t1/2增加3倍（達(dá)到152 min），劑量應(yīng)相應(yīng)
調(diào)低4倍。無(wú)免疫原性，與肝素抗體沒(méi)有任何交叉反應(yīng)。與常用藥物（包括阿司匹林）之間不存在相互作用和干擾，合并用藥不需要調(diào)整劑量。與華法林同時(shí)應(yīng)用可使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）明顯延長(zhǎng)，此時(shí)阿加曲班的劑量應(yīng)限制在2μg/kg·min-1以下，INR超過(guò)4時(shí)需要停用阿加曲班。與肝素或水蛭素比較，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更強(qiáng)，尤其是與纖維蛋白結(jié)合的血栓。其他直接凝血酶抑制劑（如水蛭素）有抗原性，可以產(chǎn)生抗體；主要從腎臟排泄，腎功能不全時(shí)需要減低劑量。臨床應(yīng)用
阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥。首先被應(yīng)用于臨床治療周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，然后開(kāi)始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT))缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。作為全球首個(gè)選擇性抗凝血酶劑，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今為止的臨床運(yùn)用已驗(yàn)證其對(duì)腦血栓急性期、慢性動(dòng)脈閉塞癥及抗凝血酶III(ATIII)缺乏病人的血液透析的療效。另外，作為預(yù)防和治療肝素誘導(dǎo)的血栓栓塞藥物，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準(zhǔn)了史克必成(SmithKline Beecham)和得克薩斯生物技術(shù)公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班(argatroban，Novastan)應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病-血小板減少癥(HIT)，以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)第28屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上公布的多中心二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效顯著、安全性高。而作為腦血栓急性期和慢性動(dòng)脈閉塞癥治療藥，阿加曲班2001年在韓國(guó)上市。
2002年12月，三菱制藥公司正式在中國(guó)上市慢性動(dòng)脈閉塞癥治療藥選擇性抗凝血酶劑阿加曲班(Argatroban，Novastan)。
不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)
偶見(jiàn)出血傾向、休克、貧血和血象異常、過(guò)敏癥、血管痛、血管炎、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)、頭痛，罕見(jiàn)四肢麻木或疼痛、眩暈、心律失常、熱感、潮紅、惡寒發(fā)熱、出汗、胸痛、過(guò)度換氣綜合征、呼吸困難、血壓異常、水腫、疲乏、血清總蛋白減少。有出血傾向、重癥高血壓、糖尿病、肝功能異常，正在使用抗凝血、抑制血小板聚集藥，血栓溶解劑或有降低血纖維蛋白原作用的酶制劑的患者慎用。使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行出凝血檢查。孕婦、授乳婦女、小兒忌用，老年人應(yīng)減量應(yīng)用。阿加曲班與肝素、華法林等抗凝血?jiǎng)?、抑制血小板聚集藥、尿激酶等血栓溶解劑、巴曲酶等降低血纖維蛋白原作用的酶制劑合用，有加劇出血傾向的危險(xiǎn)。