41100-52-1
中文名稱
3,5-二甲基金剛胺鹽酸鹽
英文名稱
Memantine HCl
CAS
41100-52-1
EINECS 編號(hào)
255-219-6
分子式
C12H22ClN
MDL 編號(hào)
MFCD00214336
分子量
215.76
MOL 文件
41100-52-1.mol
更新日期
2024/10/27 08:19:09
41100-52-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
3,5-二甲基金剛胺鹽酸鹽美金剛胺鹽酸鹽
鹽酸美金剛胺
鹽酸美金剛
1,3-二甲基-5-氨基金剛烷鹽酸鹽(鹽酸美金剛胺)
1,3-二甲基-5-氨基金剛烷鹽酸鹽
英文別名
1,3-Dimethyl-5-aminoadamantane hydrochloride1,3-DIMETHYLAMINOADAMANTANE HYDROCHLORIDE
1-AMINO-3,4-DIMETHYLADAMANTANE HYDROCHLORIDE
1-AMINO-3,5-DIMETHYLADAMANTANE HCL
1-AMINO-3,5-DIMETHYLADAMANTANE HYDROCHLORIDE
3,5-DIMETHYL-1-ADAMANTANAMINE
3,5-DIMETHYL-1-ADAMANTANAMINE HYDROCHLORIDE
3,5-DIMETHYL-1-AMINOADAMANTANE HCL
3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride
3,5-DIMETHYLAMANTADINE HYDROCHLORIDE
3,5-DIMETHYLTRICYCLO-[3,3,1,13,7]DECAN-1-AMINE
3,5-DIMETHYL-TRICYCLO[3.3.1.13,7]DECAN-1-AMINE HYDROCHLORIDE
AKATINOL
D-145
DMAA
LABOTEST-BB LT00233220
MEMANTINE HCL
TIMTEC-BB SBB003390
Memantin
MemantinHCl
所屬類別
生物化工：AMPA Receptor-kainate Receptor-NMDA Receptor 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色結(jié)晶性粉末
熔點(diǎn)292 °C
儲(chǔ)存條件Inert atmosphere,2-8°C
溶解度溶于水（高達(dá)20mg/ml）
形態(tài)細(xì)粉
顏色白色
水溶解性Soluble in water (100mM)
Merck14,5806
Merck5806
穩(wěn)定性可在-20°C下的蒸餾水溶液保存長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)41100-52-1(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
鹽酸美金剛是由德國(guó)Merz公司研制的癡呆癥治療藥物，是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性Ｎ－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥，可非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過(guò)度興奮，防止細(xì)胞凋亡，改善記憶，是新一代改善認(rèn)知功能的藥物。2002年2月，歐洲專利藥品委員會(huì)（CPMP）批準(zhǔn)其用于中、重度阿爾茨海默病患者的治療，同年8月在德國(guó)上市，2003年10月17日被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茨海默病患者。進(jìn)一步的研究表明，鹽酸美金剛對(duì)輕、中度阿爾茨海默病患者也有效。
阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），又稱老年性癡呆，是老年人的常見(jiàn)病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減退及識(shí)別能力障礙等，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退行性變性疾病。目前，膽堿酯酶抑制劑( 多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和鹽酸美金剛被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。
性狀
鹽酸美金剛為白色結(jié)晶或粉末。分子量為215.81。合成方法
1.格氏法1－溴－3，5－二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1－鋰－3，5－二甲基金剛烷。然后，將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后，經(jīng)酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
此法需要在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，且需要超聲設(shè)備，操作條件比較苛刻，對(duì)操作者要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1為鹽酸美金剛的合成路線
2.乙腈法
1，3－二甲基金剛烷在溴素作用下進(jìn)行取代得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，再經(jīng)乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷。然后，在堿性條件下水解。最后，酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
圖2為鹽酸美金剛的合成路線
3.尿素法
1，3－二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng)，得到N－3，5－二甲基金剛烷－1－基尿素，并經(jīng)乙二醇水解得美金剛胺，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于原料尿素易得，所需試劑對(duì)環(huán)境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無(wú)需分離，直接“一鍋法”反應(yīng)即可，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過(guò)程中，由于空間位阻較大，所以，當(dāng)溴取代尿素中的氫時(shí)，反應(yīng)難度較大，從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時(shí)，在醇解過(guò)程中，脲類化合物酰胺基團(tuán)中的碳原子形成C+的活性較差，導(dǎo)致醇解效率降低，因而所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)條件苛刻，最終使反應(yīng)的總收率僅達(dá)31%，不適合規(guī)?；a(chǎn)。
圖3為鹽酸美金剛的合成路線
4.氯代法
以無(wú)水AlCl3作為催化劑，1,3－二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1－氯－3,5－二甲基金剛烷，再進(jìn)行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然后水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的總收率達(dá)到76.1%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，此法需在無(wú)水條件下進(jìn)行，且氯代過(guò)程中需不斷添加AlCl3。同時(shí)，由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng)，需要現(xiàn)場(chǎng)制備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)溫度要求比較嚴(yán)格，能耗較高。
圖4為鹽酸美金剛的合成路線
5.硝化法
以N－羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到１－硝基－3，5－二甲基金剛烷。然后，經(jīng)Pd／C催化氫化還原為美金剛胺。最后，經(jīng)鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。
這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，不需要使用溴素，對(duì)設(shè)備要求不高，同時(shí)避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質(zhì)可在最后除去。但是，此法在催化氫化時(shí)存在較大的危險(xiǎn)性，且還原時(shí)間較長(zhǎng)（24h～72h）。
圖5為鹽酸美金剛的合成路線
6.甲酰胺法
1，3－二甲基金剛烷和甲酰胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量NO2氣體，導(dǎo)致后處理過(guò)程中需用大量的堿進(jìn)行中和。
圖6為鹽酸美金剛的合成路線
7.直接氨化法
1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進(jìn)行，會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，不易分離和控制。
圖7為鹽酸美金剛的合成路線
與其他藥物聯(lián)合使用
1.與石杉?jí)A甲的聯(lián)合使用：
石杉?jí)A甲是從傳統(tǒng)中藥蛇足石杉中提取的一種藥品，為可逆性競(jìng)爭(zhēng)性膽堿酯酶抑制劑。美金剛對(duì)不同谷氨酸受體亞型或其離子通道有不同的結(jié)合能力，減少谷氨酸興奮毒性作用，從而治療AD。AD患者不僅有多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，同時(shí)有突觸后受體異常，所以在使用膽堿酯酶抑制劑同時(shí)加用谷氨酸受體抑制劑可以起到增效作用。2.與多奈哌齊的聯(lián)合使用： 多奈哌齊為第2 代膽堿酯酶抑制劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶的選擇性較高，半衰期長(zhǎng)，毒性較石杉?jí)A甲低。多奈哌齊與石杉?jí)A甲作用于不同的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)，當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增強(qiáng)療效。雖然特殊的作用機(jī)制還未被發(fā)現(xiàn)，但事實(shí)證明，中、重度AD患者在使用鹽酸美金剛聯(lián)合其他藥物治療時(shí)，將會(huì)產(chǎn)生更好的治療效果。
3.與尼莫地平的聯(lián)合使用： 尼莫地平屬于二氫吡啶類Ca2+拮抗藥，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞、腦血管細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可明顯擴(kuò)張腦血管和腦膜血管直徑，在一定程度上可延緩患者的認(rèn)知衰退。當(dāng)尼莫地平與鹽酸美金剛聯(lián)合使用時(shí)，可使其不同的藥理作用環(huán)節(jié)和作用機(jī)制發(fā)生優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而產(chǎn)生更好的療效。
4.與銀杏葉的聯(lián)合使用： 銀杏葉主要成分為黃酮類和茄類內(nèi)脂化合物，具有抗栓、抗凝、抗血小板聚集、抗氧化及調(diào)脂作用，改善血管壁通透性及減輕腦損傷，對(duì)腦微血管平滑肌細(xì)胞有保護(hù)作用，對(duì)“血管性損害”具有明顯的保護(hù)作用[14]。血管因素在AD發(fā)病機(jī)制中的作用正逐漸被重視，大量的流行病學(xué)、臨床及基礎(chǔ)研究表明，許多與血管因素或血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的危險(xiǎn)因素均能增大AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，作用于NMDA受體的鹽酸美金剛與銀杏葉聯(lián)用可以起到協(xié)同作用。
有鹽酸美金剛的概述、性狀、合成方法等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-11-02)
藥動(dòng)學(xué)
鹽酸美金剛口服給藥吸收良好, 且不受食物影響, 治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥動(dòng)學(xué)特征, 年齡、性別不影響其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)?？诜o藥3～7h達(dá)血濃度峰值, t1/2為60 ～80h , 平均分布容積9～11L· kg -1 , 血漿蛋白結(jié)合率45%, 57%～82%以原型、其余以代謝產(chǎn)物N -3, 5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫氨基美金剛形式經(jīng)尿液排泄。代謝物有一定NMDA受體拮抗活性。腎臟清除率受尿液pH影響, 尿液pH值為8時(shí), 腎臟清除率下降80%。