138112-76-2
中文名稱
阿戈美拉汀
英文名稱
AGOMELATINE
CAS
138112-76-2
分子式
C15H17NO2
分子量
243.301
MOL 文件
138112-76-2.mol
更新日期
2024/12/23 11:22:49
138112-76-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺
英文別名
n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl)-acetamidn-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl)acetamide
n-(2-(7-methoxynaphth-1-yl)ethyl)acetamide
AGOMELATINE
S20098,N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)ethyl]acetamide
S 20098
AGOMELATIN
所屬類別
原料藥：抗抑郁、躁狂藥物理化學性質(zhì)
外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末。
熔點107-109°C
沸點478.8±28.0 °C(Predicted)
密度1.109±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件2-8°C
溶解度二甲基亞砜：>50mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)16.17±0.46(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至灰白色
Merck14,190
InChIInChI=1S/C15H17NO2/c1-11(17)16-9-8-13-5-3-4-12-6-7-14(18-2)10-15(12)13/h3-7,10H,8-9H2,1-2H3,(H,16,17)
InChIKeyYJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NCCC1=C2C(C=CC(OC)=C2)=CC=C1)(=O)C
CAS 數(shù)據(jù)庫138112-76-2(CAS DataBase Reference)
應用領域
用途一
神經(jīng)系統(tǒng)用原料藥。用途二
褪黑索類似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。臨床研究表明，阿戈美拉汀對抑郁癥患者有較好的療效，且不良反應非常少。 阿戈美拉汀[138112-76-2]由Servier公司開發(fā)研制，于2009年5月在歐洲獲批上市。
阿戈美拉汀抗抑郁的確切機制目前尚未明確單純的5-HT2C。受體阻斷劑并無抗抑郁作用阿戈美拉汀能阻斷5-HT2C。受體，然而動物試驗顯示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究發(fā)現(xiàn)應激與褪黑素分泌有關，但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。
常見問題列表
抗抑郁藥
阿戈美拉汀是全球首個褪黑激素受體MT1和MT2激動劑類抗抑郁藥，由法國施維雅公司研制，適用于治療成年患者的重度抑郁發(fā)作。我們知道褪黑素是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素，僅在夜晚由松果體的垂體前葉分泌產(chǎn)生，并作用于集中存在于下丘腦視交叉上核(SCN)的褪黑素受體，參與調(diào)解哺乳動物的晝夜生理節(jié)律，是眾所周知的體內(nèi)時間守護者，校正著受外部晝夜循環(huán)調(diào)節(jié)的生物鐘。然而，由于褪黑素在體內(nèi)具高分解代謝率而致其半衰期較短及對其位于SCN中的受體的選擇性較差，導致其用于晝夜生理節(jié)律紊亂性疾病的治療受到限制。因此，為克服褪黑素的這些缺陷，研究人員設計了一系列褪黑素類似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚環(huán)為其分解代謝失活的結(jié)構(gòu)位點，故吲哚環(huán)成為電子等排修飾的理想部位。施維雅公司開發(fā)研制的阿戈美拉汀即為褪黑素的萘生物(電子)等排體類似物，其以萘核取代了吲哚環(huán)，使其較褪黑素更具代謝穩(wěn)定性。藥理作用
阿戈美拉汀的上市，是抑郁癥治療領域的一個新突破。它既是褪黑素MT1/MT2受體激動劑又是五羥色胺2c(5-HT2C)受體拮抗劑，通過兩者的協(xié)同作用，使抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復正常，產(chǎn)生抗抑郁療效，其獨特的作用機理開辟了一條治療抑郁癥的創(chuàng)新途徑。阿戈美拉汀的藥物作用機制與目前普遍采用的抗抑郁藥物如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)完全不同：SSRI和SNRI類抗抑郁藥的抗抑郁藥物是通過增加5-羥色胺濃度來實現(xiàn)抗抑郁療效的，但這也帶來了諸多的副作用，如體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結(jié)構(gòu)直接與神經(jīng)突觸后膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發(fā)生。阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在褪黑素受體。MT1 MT2受體密集分布在人類的視交叉上核，這一神經(jīng)核團主要控制人類的睡眠節(jié)律。通過對MT1 MT2受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量，同時提高患者日間的覺醒狀態(tài)。睡眠狀態(tài)的好壞與抑郁癥的轉(zhuǎn)歸有著互為因果的關系。據(jù)報道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質(zhì)量的改善直接促進了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。
健康風險
2012年10月30日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布有關阿戈美拉汀(agomelatine ，Valdoxan/Thymanax)的安全性信息。MHRA稱，發(fā)現(xiàn)數(shù)例應用阿戈美拉汀出現(xiàn)肝毒性的嚴重病例報告，這其中包括六例全球范圍內(nèi)報告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的藥品信息中已經(jīng)包含了在治療開始時和治療期間，所有患者都需要進行肝功能檢查的建議，目前該建議擴大至藥品劑量增加時也應進行肝功能檢查。MHRA建議如果患者出現(xiàn)潛在肝臟損害的癥狀或體征，或者在肝功能檢查中，發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增加超過正常值上限(ULN)3倍，應該立即停用。專利情況
阿戈美拉汀化合物專利最早為法國專利FR902393，1990年2月27日申請，此專利在歐洲，美國，加拿大，日本和澳大利亞都有同族專利，但沒有中國專利。以上專利都是1993年1月1日以后獲得授權(quán)的，因此在中國也失去了獲得行政保護的資格。阿戈美拉汀在中國有工藝專利，也有晶型專利，但可以避開。生物活性
Agomelatine (S20098)對5-HT2C受體具有拮抗作用，因而是一種去甲腎上腺素-多巴胺抑制解除劑（NDDI）。靶點
| Target | Value |
| 5-HT2C |
體外研究
在慢性應激電擊的小鼠的海馬中，Agomelatine完全正?；瘔毫τ绊懙募毎娌⒉糠帜孓D(zhuǎn)降低的doublecortin表達。
體內(nèi)研究
在轉(zhuǎn)基因小鼠中，Agomelatine有效扭轉(zhuǎn)了強迫游泳試驗，以及在高架十字迷宮的行為改變。Agomelatine也顯著加快了溫度和活性的晝夜周期的調(diào)整，接下來是誘導的內(nèi)容相移。 在成年大鼠的腹側(cè)海馬（VH）中，這是情緒障礙相關的區(qū)域，Agomelatine增強細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生。Agomelatine增加成熟和未成熟神經(jīng)元的比例，并提高顆粒細胞在成年大鼠的神經(jīng)突增生，這表明成熟加速。Agomelatine還激活多個細胞信號（細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2，蛋白激酶B，和糖原合酶激酶3β），這些信號為抗抑郁藥調(diào)控和參與增殖/存活的控制。 在暴露于一種新型的環(huán)境的不熟悉的成對大鼠中，Agomelatine增加參加社會活動的時間。 在大鼠的腹側(cè)齒狀回中，Agomelatine增加細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，這個區(qū)域涉及情感響應，這與Agomelatine的抗抑郁抗焦慮性質(zhì)是一致的。在大鼠的整個齒狀回中，Agomelatine增加了新生神經(jīng)元的存活。