1380723-44-3
中文名稱
阿特珠單抗
英文名稱
Atezolizumab
CAS
1380723-44-3
更新日期
2024/12/20 13:38:27
基本信息
中文別名
阿替唑單抗達(dá)雷木單抗
阿特珠單抗
阿特朱單抗
阿特利珠單抗
英文別名
MPDL3280AAtezolizumab
Atezolizumab (anti-PD-L1)
所屬類別
原料藥：抗腫瘤藥常見問題列表
單克隆抗體
阿特珠單抗是一種單克隆抗體，用于與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1蛋白結(jié)合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，阿特珠單抗可以激活T細(xì)胞。阿特珠單抗最初問世是在2016年，目前在歐盟和美國等80多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2019年3月8日，美國FDA加速批準(zhǔn)羅氏旗下GENETECH公司研發(fā)的PD-L1單抗藥物阿特珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇）一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性的三陰性乳腺癌(TNBC)，這是三陰性乳腺癌首個(gè)獲批的免疫療法。
結(jié)果顯示，阿特珠單抗顯著降低疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)40％，中位無進(jìn)展生存期分別為7.2個(gè)月 vs. 5.5個(gè)月。在PD-L1陽性人群中，聯(lián)合治療組中位PFS為7.5個(gè)月，對照組為5個(gè)月，差異有顯著性。在12.9個(gè)月的隨訪中，PD-L1陽性患者的中期分析顯示，總生存顯著延長(25.0個(gè)月vs. 15.5個(gè)月)，結(jié)果令人鼓舞。
藥理作用及作用機(jī)制
PD-L1可能被表達(dá)腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上和可能對在腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制作用有貢獻(xiàn)。PD-L1的結(jié)合至T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)PD-1和B7.1受體和抗原提呈細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。阿特朱單抗是一個(gè)單克隆抗體結(jié)合至PD-L1和阻斷它的與PD-1和B7.1受體兩者相互作用。這個(gè)釋放PD-L1/PD-1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)的活化無誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞細(xì)胞毒性。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-L1活性導(dǎo)致腫瘤生長減低。適應(yīng)癥
阿特朱單抗用于治療在含鉑化療期間或之后病情惡化的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。生物活性
Atezolizumab (anti-PD-L1)是人源、IgG1單克隆抗體，阻止PD-L1與PD-1和B7.1的相互作用，但不影響PD-L2與PD-1的相互作用；MW：145 KD。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
hPD-L1
(Cell-free assay) | 0.4 nM(Kd) |
體外研究
Atezolizumab (anti-PD-L1)的主要特征是，它是一種FcγR結(jié)合缺陷的抗體抑制劑，它不能與吞噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，因而不會(huì)引起抗體依賴性的細(xì)胞毒性(ADCC)。Atezolizumab的處理會(huì)引起細(xì)胞因子的改變，包括IL-18, IFNγ, CXCL11的瞬時(shí)增加和IL-6的瞬時(shí)減少。處于增殖狀態(tài)的CD8+ T細(xì)胞數(shù)目在atezolizumab處理后會(huì)增多。
體內(nèi)研究
Atezolizumab (anti-PD-L1)通過阻止PD-L1/PD-1免疫檢查點(diǎn)，減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號(hào)，同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的對抗腫瘤的免疫反應(yīng)。最開始對Atezolizumab的藥代動(dòng)力學(xué)的研究在cynomolgus monkeys和小鼠中進(jìn)行，其分布容積約為血漿中體積。給藥24小時(shí)后，atezolizumab在體內(nèi)生物分布于脾臟、腎臟、肝臟、心臟和肌肉（按數(shù)量級(jí)排序）。在攜瘤動(dòng)物中，Atezolizumab也會(huì)在腫瘤中積累，最開始是在腫瘤的推擠邊界（pushing order），進(jìn)而向腫瘤核心區(qū)域進(jìn)展，尤其是腫瘤壞死時(shí)。Atezolizumab的藥代動(dòng)力曲線是劑量依賴性的（非線性）。給藥后24-48小時(shí)，當(dāng)血漿濃度>0.5 μg/mL時(shí)，循環(huán)的CD4和CD8 T細(xì)胞中，PD-L1受體被atezolizumab占據(jù)飽和。Atezolizumab與PD-L1的結(jié)合親和力在猴子和人類中類似。