118288-08-7
中文名稱
(+/-)-2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺
英文名稱
Lafutidine
CAS
118288-08-7
分子式
C22H29N3O4S
MDL 編號
MFCD00867520
分子量
431.55
MOL 文件
118288-08-7.mol
更新日期
2024/11/01 11:28:22
118288-08-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(+/-)-2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺拉呋替丁
(±)-2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)
拉夫替丁
(+/-)-2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺
英文別名
togarLACTITOL
frg-8813
LAFUTIDINE
Protecadin
Laflutidine
118288-08-07
enyl)acetamide
Adefovir Dipivioxil
(z)-inyl)oxy)-2-butenyl)
LAFUTIDINE(SUBJECTTOPATENTFREE)
(+-)-2-(furfurylsulfinyl)-n-(4-(4-(piperidinomethyl)-2-pyridyl)oxy-(z)-2-but
n-(4-(4-piperidinylmethyl)pyridyl-2-oxy)butenyl-2-(furfurylsulfinyl)acetamide
acetamide,2-((2-furanylmethyl)sulfinyl)-n-(4-((4-(1-piperidinylmethyl)-2-pyrid
(Z)-2-((Furan-2-ylmethyl)sulfinyl)-N-(4-((3-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl)oxy)but-2-en-1-yl)
2-((Furan-2-ylMethyl)sulfinyl)-N-(4-((4-(piperidin-1-ylMethyl)pyridin-2-yl)oxy)but-2-en-1-yl)acetaMide
2-[(2-Furanylmethyl)sulfinyl]-N-[(2Z)-4-[[4-(1-piperidinylmethyl)-2-pyridinyl]oxy]-2-buten-1-yl]acetamide
(Z)-2-((Furan-2-ylMethyl)sulfinyl)-N-(4-((3-(piperidin-1-ylMethyl)pyridin-2-yl)oxy)but-2-en-1-yl)acetaMide
所屬類別
生物化工：Histamine Receptor 拮抗劑物理化學性質(zhì)
外觀性狀(+/-)-2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺(118288-08-7)為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無臭或微有氣味，味苦。
熔點92.7-94.9°
沸點704.2±60.0 °C(Predicted)
密度1.252±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度DMF:5.0(Max Conc. mg/mL);11.59(Max Conc. mM)
DMSO:48.67(Max Conc. mg/mL);112.77(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:10):0.09(Max Conc. mg/mL);0.21(Max Conc. mM)
Ethanol:9.0(Max Conc. mg/mL);20.86(Max Conc. mM)
DMSO:48.67(Max Conc. mg/mL);112.77(Max Conc. mM)
DMSO:PBS (pH 7.2) (1:10):0.09(Max Conc. mg/mL);0.21(Max Conc. mM)
Ethanol:9.0(Max Conc. mg/mL);20.86(Max Conc. mM)
水溶解性不溶于水
酸度系數(shù)(pKa)13.13±0.46(Predicted)
形態(tài)粉末晶體
顏色白色至橙色再至綠色
CAS 數(shù)據(jù)庫118288-08-7(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法1
將氫化鈉懸浮于四氫呋喃中，在室溫滴加(Z)-4-四氫吡喃氧基-2-丁烯醇的四氫呋喃溶液，攪拌，依次加入2-氯-4-哌啶基甲基吡啶和二甲基甲酰胺，反應(yīng)完畢，經(jīng)處理得到(Z)-4-哌啶基甲基-2-(4-四氫吡啶氧基-2-丁烯-氧基)吡啶。該化合物溶于甲醇，在冰浴冷卻下，加入對甲苯磺酸單水合物，攪拌反應(yīng)，經(jīng)處理得到(Z)-4-[4-(哌啶基甲基)吡啶-2-氧基]-2-丁烯醇。該化合物和三乙胺溶于甲苯，在冰浴冷卻下滴加甲磺酰氯的甲苯溶
液，攪拌，經(jīng)處理得到溶液。在2-呋喃甲基亞磺酰基乙酰胺的甲苯溶液中加入叔丁氧鉀，滴加上面得到的溶液反應(yīng)，經(jīng)處理得到拉呋替丁。
常見問題列表
治療消化性潰瘍病
消化性潰瘍病是一種常見病多發(fā)病，目前消化道潰瘍治療藥主要有質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）、H2受體拮抗劑（雷尼替?。⑽刚衬けＷo劑（鉍劑）、抗酸劑（氫氧化鋁）?？顾釀╇m然價格低，但療效差副作用大，不宜長期使用；胃粘膜保護劑則常用于輔助治療；H2受體拮抗劑由于療效可靠和不良反應(yīng)發(fā)生率低，已成為治療胃酸過多、活動性胃和十二指腸潰瘍的首選藥物，并成為胃和十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)的首選藥。目前國內(nèi)使用最廣泛的H2受體拮抗劑有雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁。其中西米替丁因其具有較強的抗雄性激素的副作用，市場銷售額明顯呈下降趨勢，而雷尼替丁、法莫替丁的市場占有率呈上升趨勢，雷尼替丁、法莫替丁和丁米替丁目前分別占據(jù)國內(nèi)胃腸道潰瘍病市場22.1%、8.05%和6.36%的份額，居單品種市場份額的第一、第二和第三位。
拉呋替丁是一種新型非競爭性組胺H2受體拮抗藥，由日本富士和大鵬公司共同研制成功，存在順反兩種異構(gòu)體，主要成分為順(Z-)式異構(gòu)體，含少量反(E-)式異構(gòu)體，具有獨特的胃保護作用，用藥劑量小、起效快、療效好、作用持久、安全可靠，主要用于治療消化性潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍），拉呋替丁能持續(xù)地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基礎(chǔ)分泌、夜間分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，對胃酸的抑制作用與法莫替丁和西咪替丁相比，作用更有效、更持久。拉呋替丁還具有很強的黏膜保護作用，在低于抗胃酸分泌劑量下就可產(chǎn)生抗?jié)兓钚浴６娑『臀鬟涮娑≈挥性诟哂诳狗置趧┝肯虏拍馨l(fā)揮抗?jié)兓钚?。動物實驗中，拉呋替丁可使胃黏膜損傷加速愈合，包括恢復(fù)變薄的胃黏膜厚度和減少的壁細胞數(shù)量，而法莫替丁和西咪替丁在產(chǎn)生相同程度的抗胃酸分泌作用的同時沒有這些形態(tài)學作用。以奧美拉唑為代表的現(xiàn)有的質(zhì)子泵抑制劑也無胃黏膜保護作用。另外，接受本品治療后的復(fù)發(fā)率低。與法莫替丁和雷尼替丁在實驗性胃潰瘍愈合率相當?shù)膭┝肯?，三者的潰瘍?fù)發(fā)率分別為4%、40.9%和31.3%，本品與后二者差異有顯著性。
藥理作用
拉呋替丁，英文名稱：Lafutidine，是一種具有抑酸和消化道黏膜保護作用的特殊組胺H2受體拮抗藥，該藥通過拮抗組胺H2受體等抑制胃酸分泌，對組胺H2受體的阻斷能力是傳統(tǒng)組胺H2受體拮抗藥的2-85倍，抑酸作用強而持久，可持續(xù)抑制胃酸、胃蛋白酶的基礎(chǔ)分泌、夜間分泌及四肽胃泌素、烏拉膽堿、胃擴張等刺激因素引起的胃酸分泌。本品可激活辣椒素敏感傳入神經(jīng)，介導(dǎo)降鈣素基因相關(guān)肽、生長抑素和一氧化氮釋放增加，從而抑制胃酸分泌，增加胃黏膜血流量，促進黏膜上皮再生，促進黏液分泌，進而發(fā)揮保護消化道黏膜，抵御攻擊性因素( 鹽酸、乙醇、膽汁、非甾體抗炎藥、化學治療藥等) 對黏膜的損傷，促進潰瘍愈合，提高愈合質(zhì)量，防止?jié)儚?fù)發(fā)。1.對胃黏膜的保護作用：本品通過刺激胃內(nèi)感覺神經(jīng)介導(dǎo)胃黏膜保護，不依賴于抑制胃酸的分泌，通過刺激胃內(nèi)感覺神經(jīng)，可以增加胃黏膜血流量，促進 HCO3-的分泌，從而保護胃黏膜。
2.增強黏膜屏障功能；本品不僅能抑制胃酸分泌，還能增加胃黏膜黏液黏膠層厚度和黏蛋白含量。
3.效抵御傷害因子；本品可有效抵御各種傷害因子如化療藥、非甾體抗炎藥、酒精等對胃黏膜的損傷。研究顯示，胃幽門螺桿菌陰性健康志愿者服用本品可顯著防止單用阿司匹林或其與洛索洛芬聯(lián)用引起的胃黏膜損傷。
4.促進胃潰瘍愈合；拉呋替丁改善胃潰瘍愈合作用顯著優(yōu)于法莫替丁，研究中，應(yīng)激性潰瘍出血的患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用拉呋替丁治療。與法莫替丁組相比，拉呋替丁組患者潰瘍面愈合更快，出血時間縮短，住院時間減少。
圖1為拉呋替丁的結(jié)構(gòu)式
作用機制
拉呋替丁作用于胃內(nèi)感覺神經(jīng)，介導(dǎo)降鈣素基因相關(guān)肽和一氧化氮的合成與釋放，發(fā)揮保護黏膜、促進黏膜修復(fù)、增加黏膜血流量和增加黏液分泌的作用，抵御各種傷害性因子如鹽酸、酒精、非甾體消炎藥、化療藥等對黏膜的損傷，可促進消化性潰瘍愈合，改善黏膜愈合質(zhì)量，防止?jié)儚?fù)發(fā)。制備方法
1.將2-溴-4-吡啶甲醇溶于CH2Cl2中,加入C4H9)4NBr,苯磺酰氯,攪拌,滴加NaOH配成的溶液,攪拌.溫度控制在 25 ℃左右 , 劇烈攪拌 1 ～ 2 h ,分液 ,濃縮 ,將殘留物倒入乙醚中攪拌,析出淺褐色固體苯磺酸-(2-溴-4-吡啶甲)酯。2.將苯磺酸-(2-溴-4-吡啶甲)酯,K2CO3 加入三口瓶中,加入丁酮，緩慢加入哌啶，升溫回流 2 ～ 3 h , 趁熱抽濾,丁酮洗滌濾餅,合并丁酮 , 用水洗滌丁酮 2 次 , 濃縮 , 得棕色油狀物4-(2-氧四氫吡喃基)- cis -2-丁烯-1-醇。
3.取4-(2-氧四氫吡喃基)- cis -2-丁烯-1-醇, 2-溴-4-(哌啶甲基)吡啶(Ⅵ ),NaOH ,K2CO3、(C4H9)4NBr,置于三口瓶中,加熱至 105 ℃攪拌 36 h , 將反應(yīng)液倒入 2 倍體積的水中 ,分液 ,水層用甲苯萃取 2～ 3 次, 水洗 1 次,得2-[ 4-(2-氧四氫吡喃基)- cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶。
4.在濃HC1中加入2-[ 4-(2-氧四氫吡喃基)- cis-2-丁烯-1-氧]-4-(1-哌啶基)吡啶,甲苯,在室溫下攪拌12 h ,靜置,分液 ,合并水層 ,依次用氯仿、乙酸乙酯分別洗滌看，調(diào)至 pH =10 ～ 11, 用氯仿萃取 3 次 ,氯仿層抽濾, 抽濾時墊上 1.5 cm 厚的硅膠, 濾液蒸干,得4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-醇。
5.將4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-醇加入三口瓶中 ,溶解于CH2Cl2中,冰水冷卻.加入K2CO3, 滴加氯化亞砜 , 滴畢 , 升至室溫繼續(xù)攪拌 4 ～ 5 h , 抽濾 , 往濾液中加入飽和 NaHCO3水溶液, 調(diào)至弱堿性,分出有機相 ,有機相用水洗滌 1 次, 分液, 抽濾, 濾液干燥, 減壓蒸餾, 得產(chǎn)物4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-氯。
6.將4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -2-丁烯-1-氯,甲苯,鄰苯二甲酰亞胺鉀，(C4H9)4NBr, 加熱至 80 ℃下攪拌6h,冷卻, 用1mol/LNaOH水溶液洗滌 ,用水洗1 次 ,過濾 ,濃縮,得黃色油狀物N-[ 4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis-2-丁烯] 鄰苯二甲酰亞胺。
7.將馬來酸鹽溶于15%的K2CO3中 ,加入650 mL 甲苯,50 mL 乙醇 ,攪拌溶解,分液.有機相加入水合肼,加熱回流 ,固體先溶解, 后又有固體析出, 回流 2～ 3 h, 濃縮, 得淺黃色固體4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis -丁烯基-1-胺。
8.在三口瓶中加入4-[ 4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]- cis-丁烯基-1-胺, 乙酸乙酯, 分批加入呋喃甲基亞磺?；宜?對硝基)苯酚酯, 攪拌 4 ～ 5 h , 加入 15 %乙酸,攪拌 0.5 h ,分液 ,有機相中再加入 15%乙酸萃取,分液, 合并水相, 水層再加入乙酸乙酯萃取 ,分出水相 ,用碳酸鉀調(diào)節(jié) pH=9～ 10,用乙酸乙酯萃取 2～ 3 次,合并乙酸乙酯層 ,用 1 mol/L NaOH 洗滌至幾近無色,飽和NaC1 洗滌 1次 ,干燥,抽濾, 蒸干 ,加入石油醚、乙醇少許, 攪拌 ,析出類白色固體拉呋替丁。
臨床應(yīng)用
1.治療消化性潰瘍；臨床試驗中,本品比莫替丁片藥效好，副作用弱。 2.治療急性胃炎；臨床報道, 在治療急性胃炎時, 服用本品10mg/次, 2次/d, 連續(xù)用藥6d, 結(jié)果治愈率為96.8%。胃炎急性期胃黏膜充血、水腫、胃酸分泌過多等造成一系列臨床刺激癥狀, 應(yīng)用本品將H2受體阻斷,減少胃酸分泌,控制和改善黏膜充血、水腫, 使疼痛、惡心及嘔吐癥狀消失。
3.在胃泌素瘤中的應(yīng)用；胃泌素瘤好發(fā)于十二指腸和胰腺, 亦可見于脾門、胃或肝臟, 高胃泌素血癥是診斷胃泌素瘤有價值的依據(jù)之一，本品是被證明治療胃泌素瘤有效的H2受體阻斷劑 , 可緩解癥狀、減少酸分泌和治療潰瘍。
有關(guān)拉呋替丁的概述、藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的鮑泉編輯整理。 (2016-03-21)
用法與用量
1.對于胃潰瘍、十二指腸潰瘍及吻合部潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎急性期等癥狀, 成人口服每次10mg, 1日2次 。2.麻醉前給藥,通常成人在手術(shù)前日就寢前及手術(shù)當日麻醉前2h口服10mg 。
不良反應(yīng)
可能會出現(xiàn)胃脹氣，便秘，以及輕微的頭痛；在服藥過程中偶爾會出現(xiàn)食欲不振、休克 、過敏反應(yīng)、全血細胞減少 、再生障礙性貧血、血小板減少、間質(zhì)性腎炎等。上述癥狀均短暫而輕微，患者均能完成全部療程治療。一般不會發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。